目錄

　　一、綜述(shu)2

　　二(er)、仿(fang)制藥(yao)研發項(xiang)目匯總3

　　三(san)、仿制藥的研(yan)發具體步(bu)驟(zou)：5

　　(一)產品(pin)信息調研5

　　(二)前(qian)期準備(約一個月完成)：5

　　1、參(can)比(bi)制(zhi)劑的采(cai)購5

　　2、原料采購5

　　3、色譜柱及對照品采購5

　　4、輔料采購：6

　　5、包材的(de)采購：6

　　(三)處方工藝(yi)研究6

　　1、原輔料(liao)及參比制劑的(de)檢驗6

　　2、處方工藝(yi)摸索6

　　3、初步(bu)驗證工藝8

　　4、中(zhong)試(shi)生產及工藝驗證8

　　(四)質(zhi)量研究9

　　1、質量(liang)研究項(xiang)目的選擇及方法初步(bu)確定(ding)9

　　2、質量標準的(de)方法學驗證10

　　3、質量對比研究12

　　4、質量標(biao)準的(de)制(zhi)定14

　　(五)穩定(ding)性研究(jiu)(中(zhong)試產品)14

　　(六)藥理(li)毒理(li)研(yan)究16

　　(七)申報(bao)資料(liao)的撰寫、整(zheng)理16

　　(八(ba))申報(bao)臨床及(ji)申報(bao)現場(chang)核查17

　　(九)臨床研究17

　　(十)申報生產(chan)17

　　一、綜述(shu)

　　根據藥品(pin)注冊(ce)管理(li)辦法附件(jian)二的(de)規(gui)定(ding)，仿(fang)制藥即是已(yi)(yi)有(you)(you)國(guo)家藥品(pin)標準的(de)原料(liao)藥或(huo)者(zhe)制劑，該類(lei)藥物國(guo)內已(yi)(yi)批準生產或(huo)上市銷售，經過國(guo)內外廣泛使用，其安全性、有(you)(you)效性已(yi)(yi)經得到較充分證實。

　　如今的新法規對仿制藥提出了(le)新的要(yao)求(qiu)，主要(yao)是以下幾點：

　　1、規(gui)范(fan)對(dui)被仿制藥品的選擇原則，即參比(bi)制劑的選擇問題(ti)。

　　2、增加(jia)批(pi)準前生產現場的檢查。

　　3、按照CTD格式要求提供申報(bao)資料，使申報(bao)規(gui)范(fan)，統一。

　　4、強調了對比研(yan)究，是(shi)(shi)判斷(duan)兩者質量是(shi)(shi)否一(yi)致的(de)重(zhong)要方法之(zhi)一(yi)。

　　5、強化(hua)了工藝驗(yan)證，目(mu)的是確(que)保大(da)生(sheng)產(chan)時能始終如一地(di)按照申報工藝生(sheng)產(chan)出(chu)質量(liang)恒定的產(chan)品。

　　6、提出(chu)了晶型(xing)(xing)的要求，晶型(xing)(xing)的不(bu)(bu)同(tong)(tong)，溶解度和穩(wen)定(ding)性不(bu)(bu)同(tong)(tong)。

　　分析上述新要求和參(can)考指(zhi)導(dao)原則(ze)，從(cong)而得出結(jie)論:

　　仿制藥研發的(de)目的(de)是做到規模化生產，強調本地化，以實現(xian)“替代(dai)性”。要求(qiu)是做到“同(tong)”。方法為對比(bi)研究。

　　1.安全(quan)性“同”：

　　對于安全(quan)性，口(kou)服(fu)固體制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)控制(zhi)(zhi)的(de)主(zhu)要為(wei)有(you)關物(wu)質，而(er)液(ye)體制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)除控制(zhi)(zhi)有(you)關物(wu)質外，還需(xu)對防腐劑(ji)(ji)、氧(yang)化(hua)劑(ji)(ji)等對人體有(you)影(ying)響(xiang)的(de)物(wu)質進(jin)行控制(zhi)(zhi)。因此，必須要將防腐劑(ji)(ji)含量測定定入(ru)質量標準。

　　研究的(de)內容：靜態上應包括雜(za)質譜(pu)的(de)對比(bi)，單個雜(za)質的(de)對比(bi)，雜(za)質總量的(de)對比(bi)。動態上的(de)對比(bi)為影響因素試驗、加(jia)速(su)試驗的(de)對比(bi)，即穩(wen)定性(xing)對比(bi)研究。

　　2.有(you)效性“同”：

　　對于口服固(gu)體制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，口服混(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(包括(kuo)干混(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))，溶出曲線是主要(yao)(yao)的控制(zhi)指標[1];對于口服溶液(ye)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，防腐劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、矯味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氧(yang)化劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、增溶劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)及穩(wen)定劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的選用(yong)非常(chang)重要(yao)(yao)，控制(zhi)點為口感、滲(shen)透(tou)(tou)壓、PH及有無絮凝(ning)現象;對于局部用(yong)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(如(ru)鼻噴霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))，粒度(du)分布(bu)、滲(shen)透(tou)(tou)壓及黏度(du)是主要(yao)(yao)控制(zhi)指標。

　　研究的內容：分別進行溶出曲線對比(bi);粒(li)度分布對比(bi);滲透壓及黏度對比(bi)。

　　3.晶型(xing)：

　　晶(jing)型的不(bu)同(tong)，藥物的溶解度及穩定(ding)(ding)性(xing)有(you)(you)可能不(bu)相(xiang)同(tong)，從而導致生物利用度不(bu)盡相(xiang)同(tong)。而某個藥物的晶(jing)型，文(wen)獻資料(liao)很少;制(zhi)劑中(zhong)原料(liao)的晶(jing)型測定(ding)(ding)有(you)(you)一定(ding)(ding)的難度;在做(zuo)成(cheng)制(zhi)劑的過程(cheng)中(zhong)，又不(bu)能保證晶(jing)型不(bu)產生變化。

　　但是，鑒于仿(fang)制藥研(yan)究(jiu)的特點，溶(rong)解度方(fang)面可(ke)通過溶(rong)出曲線對比來說(shuo)明(ming);穩定(ding)性方(fang)面可(ke)通過影響因素試驗(yan)和加速試驗(yan)的對比來說(shuo)明(ming)。

　　二、 仿制藥研發項目匯總

　　(從立項到申報，時(shi)間為10—12個(ge)月(yue))

　三、 仿制藥的研發具(ju)體步驟：

　　(一) 產品(pin)信息調研

　　(約(yue)一周完成)

　　是否有合法原料(liao)提(ti)供;臨床(chuang)資(zi)料(liao)、不(bu)良反應(ying)資(zi)料(liao)及產品(pin)說(shuo)明書等相(xiang)關資(zi)料(liao);國內(nei)及進口制(zhi)劑(ji)劑(ji)型及規格;產品(pin)質量標(biao)準(zhun)(原研(yan)(yan)標(biao)準(zhun)、國內(nei)首仿(fang)標(biao)準(zhun)、藥典標(biao)準(zhun));原研(yan)(yan)處方組成及工藝研(yan)(yan)究資(zi)料(liao);藥品(pin)的穩定性資(zi)料(liao);專利情(qing)況;生產注冊情(qing)況(產品(pin)原研(yan)(yan)廠(chang)家、國內(nei)生產申報廠(chang)家數(shu)情(qing)況);參比(bi)制(zhi)劑(ji)來源等。

　　(二) 前期準備(約一個月(yue)完成)：

　　1、 參比制劑的采購

　　1)首選已進(jin)口或本地化生產(chan)的原研產(chan)品;

　　2)如(ru)果無法(fa)獲得原研產品(pin)(pin)(pin)(pin)，可(ke)以采用(yong)質量(liang)優良的(de)在發(fa)達國(guo)家(jia)上(shang)市的(de)藥品(pin)(pin)(pin)(pin)，如(ru)在ICH成員(yuan)國(guo)上(shang)市的(de)同品(pin)(pin)(pin)(pin)種，即美(mei)國(guo)、歐盟或日本等國(guo)的(de)同品(pin)(pin)(pin)(pin)種仿(fang)制產品(pin)(pin)(pin)(pin)。如(ru)果上(shang)述國(guo)家(jia)產品(pin)(pin)(pin)(pin)已經進口中國(guo)，可(ke)采用(yong)進口品(pin)(pin)(pin)(pin)。

　　3)如果(guo)無法(fa)獲得符合上述(shu)要(yao)求的對(dui)照品，則應(ying)在充分考慮立題(ti)合理性的前提(ti)下，采(cai)用多家國內(nei)上市的主流產(chan)(chan)(chan)品，進行(xing)深(shen)入的對(dui)比研(yan)究，所申報產(chan)(chan)(chan)品的質量應(ying)能達到其中最優(you)產(chan)(chan)(chan)品的質量。

　　4)如果確實(shi)無法獲得符合要求(qiu)的(de)已上市對照品，在充分考慮(lv)立題合理性(xing)的(de)前(qian)提(ti)下(xia)，應按照新藥研究的(de)技術要求(qiu)進行(xing)相應的(de)研究。

　　2、 原料采(cai)購(gou)

　　可選用幾個(ge)廠家的(de)小樣(yang)進行對比后，采購(gou)質(zhi)量(liang)較好的(de)(需提(ti)供原(yuan)料廠家資質(zhi)、發(fa)票(piao)、檢驗(yan)報告、標準、購(gou)銷合同及(ji)長(chang)期供貨協(xie)議等(deng)證明性文(wen)件)。

　　3、 色(se)譜柱及對(dui)照(zhao)品(pin)采購(gou)

　　在對原料質(zhi)量標準(zhun)、查詢到的(de)(de)制劑(ji)質(zhi)量標準(zhun)分(fen)析的(de)(de)基礎上，擬定(ding)標準(zhun)草案。向原料供應廠家(jia)充分(fen)了解產品(pin)(pin)的(de)(de)色譜條件后，再對色譜柱(zhu)及對照品(pin)(pin)進(jin)行采購。包括(kuo)：色譜柱(zhu)的(de)(de)型號，規格(ge)(ge)，生產廠家(jia);對照品(pin)(pin)的(de)(de)種類(含異構(gou)體(ti));對照品(pin)(pin)的(de)(de)規格(ge)(ge);對照品(pin)(pin)的(de)(de)用途(UV或含測用);對照品(pin)(pin)采購量(注明價格(ge)(ge))。

　　4、 輔(fu)料采購：

　　根據國內輔料應(ying)用情(qing)況，對原(yuan)研藥的(de)(de)處方組(zu)成進行(xing)合(he)(he)理分析后確定輔料的(de)(de)采(cai)購(gou)(廠(chang)里已有輔料不(bu)采(cai)購(gou)、需提(ti)供輔料廠(chang)家資(zi)質、發票、檢驗報告、標(biao)準、購(gou)銷(xiao)合(he)(he)同等(deng)證明性文件)。

　　輔(fu)料(liao)選(xuan)(xuan)用(yong)(yong)標準：首選(xuan)(xuan)藥用(yong)(yong)級;無藥用(yong)(yong)級，口服制劑及局(ju)部用(yong)(yong)制劑可選(xuan)(xuan)用(yong)(yong)食(shi)用(yong)(yong)級。若也無食(shi)用(yong)(yong)級，考慮更(geng)換輔(fu)料(liao)。

　　5、 包(bao)材(cai)的采購：

　　在(zai)參(can)比制(zhi)劑(ji)購(gou)買以后，參(can)考參(can)比制(zhi)劑(ji)的(de)包(bao)(bao)裝材(cai)料，結合(he)公司(si)情況，擬定包(bao)(bao)材(cai)種(zhong)類(lei)(廠里已(yi)有包(bao)(bao)材(cai)不采購(gou)、需提供包(bao)(bao)材(cai)廠家資質、發(fa)票、檢驗報告、標(biao)準(zhun)(zhun)、購(gou)銷合(he)同等證明(ming)性(xing)文(wen)件)：包(bao)(bao)材(cai)的(de)種(zhong)類(lei)(口(kou)服或注(zhu)射級);包(bao)(bao)材(cai)的(de)規格(包(bao)(bao)裝規格);包(bao)(bao)材(cai)藥用標(biao)準(zhun)(zhun)(藥典標(biao)準(zhun)(zhun)或是注(zhu)冊(ce)標(biao)準(zhun)(zhun));采購(gou)量。此項工作可放緩。

　　(三(san)) 處方工藝研(yan)究

　　1、 原輔料(liao)及參(can)比制劑的檢驗

　　(約一周(zhou)完成)：

　　確(que)定原(yuan)輔(fu)料(liao)的合(he)法來源;參照藥典標準或其他相(xiang)關標準對原(yuan)、輔(fu)料(liao)進行(xing)檢(jian)驗;出具檢(jian)驗報告書。

　　對參比制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)進(jin)(jin)行(xing)全面(mian)的(de)檢測(ce)(ce)，檢測(ce)(ce)項目應不僅限于擬定的(de)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)質量標準。如固體口服(fu)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)應對參比制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)進(jin)(jin)行(xing)溶出曲線的(de)測(ce)(ce)定，對PH值敏(min)感的(de)藥物(wu)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)測(ce)(ce)定5%混懸液PH值;液體制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)應加測(ce)(ce)黏度、滲透壓及PH值等(deng)。檢驗結果匯總。

　　通過這一項目(mu)，可以基本了解制劑要達到的基本性能。

　　2、 處方工藝摸索

　　2.1 輔料相容性試驗

　　(1)口服固體制劑(ji)：

　　通過前期(qi)的信息(xi)調研中，得知原料性質比較(jiao)穩定，對輔料及保存(cun)條(tiao)件沒(mei)有太多要求(qiu)時：

　　若(ruo)能查到原(yuan)(yuan)研藥的(de)處(chu)方組成，而擬定的(de)輔料種(zhong)類與原(yuan)(yuan)研藥一致的(de)情況下(xia)，可不(bu)做此試驗(yan);若(ruo)在原(yuan)(yuan)研藥處(chu)方的(de)基礎上，增加(jia)輔料種(zhong)類，只需(xu)做增加(jia)的(de)輔料相(xiang)容(rong)性(xing)(xing)試驗(yan);若(ruo)查不(bu)到處(chu)方組成，需(xu)做輔料相(xiang)容(rong)性(xing)(xing)試驗(yan)。

　　具體做法:

　　選(xuan)若(ruo)干種輔料(liao)(liao)(liao)，將輔料(liao)(liao)(liao)與(yu)主藥(yao)按(an)一定(ding)(ding)比例混合，取(qu)一定(ding)(ding)量(liang)，參照(zhao)藥(yao)物穩定(ding)(ding)性指導(dao)原(yuan)則中影(ying)(ying)響因(yin)素的(de)實驗方法，在高(gao)溫(wen)60度(du)、強光、高(gao)濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分(fen)別于0天、5天、10天取(qu)樣。重(zhong)點考察(cha)性狀、含(han)量(liang)、有關(guan)物質等，必(bi)要時，可用原(yuan)料(liao)(liao)(liao)藥(yao)和輔料(liao)(liao)(liao)分(fen)別做平行(xing)對(dui)照(zhao)實驗，以判別是原(yuan)料(liao)(liao)(liao)藥(yao)本身的(de)變化還是輔料(liao)(liao)(liao)的(de)影(ying)(ying)響。

　　對(dui)原料性質完全不(bu)了解，或(huo)通過信息調研，得(de)知原料性質不(bu)穩定，對(dui)輔料及保(bao)存條件(jian)有特殊要求(qiu)時：

　　即使查到原(yuan)研(yan)藥的處(chu)方組成，仍建議(yi)做一(yi)輔(fu)料(liao)相(xiang)容(rong)性(xing)試驗，因為原(yuan)輔(fu)料(liao)生產(chan)廠家不同(tong)，穩(wen)定性(xing)也不同(tong)，雜質種(zhong)類(lei)也可(ke)能(neng)有(you)差別。在這(zhe)種(zhong)情況下做法可(ke)以相(xiang)對簡單(dan)一(yi)些。

　　例(li)：經(jing)過查找(zhao)原研藥的處方，所(suo)用輔(fu)料為：XXX XXX XXX，在此基礎上，將(jiang)原料和所(suo)有(you)(you)輔(fu)料按一(yi)定常(chang)規用量(liang)混(hun)合，用原料及空白輔(fu)料做(zuo)平行(xing)對照，在高(gao)溫(wen)60度、強(qiang)光、高(gao)濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、5天、10天取(qu)樣。重點考察(cha)性狀、含(han)量(liang)、有(you)(you)關物質等。

　　(2)液體(ti)制劑：液體(ti)制劑可不進(jin)行(xing)此項試(shi)驗。

　　2.2 處方篩選

　　(一(yi)般采用單因素試驗的(de)方法，必(bi)要時候可采用正(zheng)交法)

　　通(tong)過上述的輔料相容性試驗，對主(zhu)藥的穩定性有了基本的認識(shi)。

　　(1)固(gu)體口服制劑：

　　①先按照輔料(liao)的(de)常(chang)規(gui)用量和常(chang)規(gui)工藝，以制劑(ji)基本性(xing)能(如口(kou)服固體制劑(ji)顆粒的(de)可壓性(xing)、流(liu)動性(xing)及藥片(pian)的(de)硬度、脆碎度、水分等)為(wei)指標進行初步篩(shai)選。

　　②選出兩到(dao)三(san)個基本性能合格的處方樣(yang)品，進(jin)(jin)行溶出度曲線測定，與原研制(zhi)劑進(jin)(jin)行比(bi)較，找出差距(ju)，調節輔料的用量，使溶出曲線達到(dao)一致。

　　③確認兩個或三個最佳處方工(gong)藝，分別作(zuo)出小(xiao)樣，和原研(yan)產品對比進行影響因(yin)(yin)素研(yan)究(jiu)，研(yan)究(jiu)項目根據輔料相容性試驗的結(jie)果來確定(ding)，基本上選用主藥敏感的因(yin)(yin)素即可(ke)!不要求(qiu)全部因(yin)(yin)素都(dou)做。

　　④初步確定處方工藝(yi)。

　　(2)液體制劑(ji)：

　　①根據參比制劑的基(ji)本性能(neng)如(ru)黏度(du)、口感、滲透(tou)壓、PH值等(deng)來進行輔料的用量選擇。

　　②對(dui)于防腐(fu)劑的(de)用量，若可以在原研的(de)說明書或質量標(biao)準中查詢到用量，可直(zhi)接(jie)參照原研藥的(de)用量。若沒(mei)有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選(xuan)用最低有效量。

　　具體做法：首先(xian)參(can)考該防腐劑的常規用(yong)(yong)量，然后設定三(san)至四個(ge)濃度(du)(du)，可以用(yong)(yong)等比的濃度(du)(du)。例如X的常規用(yong)(yong)量為0.2%—1.0%，可選用(yong)(yong)0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個(ge)濃度(du)(du)來進行(xing)試(shi)驗。試(shi)驗操(cao)作和判定標(biao)準(zhun)參(can)照(zhao)中國藥典(dian)附錄(lu)。

　　③選出一至兩(liang)個基(ji)本性能合格的處方樣品，與(yu)原研(yan)進行影響(xiang)因素試驗，實驗項目可(ke)適(shi)當簡化(hua)，如只進行高溫60度這一條件即可(ke)，初步判定穩定性。

　　④初步確(que)定(ding)處方工藝。

　　3、 初步驗證工藝(yi)

　　3.1 三批小試

　　用擬定的處(chu)方工(gong)藝放大生產三批(pi)(pi)(pi)，樣品規模片(pian)劑可(ke)為1000片(pian)/批(pi)(pi)(pi)，液(ye)體(ti)制劑可(ke)為500g/批(pi)(pi)(pi)。并(bing)填寫生產批(pi)(pi)(pi)記(ji)錄。

　　3.2 樣品檢驗

　　檢驗(yan)標(biao)準(zhun)(zhun)為參照原研、國內首仿或國內主(zhu)流(liu)產品(pin)、藥典(dian)等擬(ni)訂的本品(pin)質量標(biao)準(zhun)(zhun)草案(an)，草案(an)應不低于被仿標(biao)準(zhun)(zhun)。產品(pin)合格(ge)，確定處方工(gong)藝;產品(pin)不合格(ge)，則重新進行處方工(gong)藝篩(shai)選。檢測結(jie)果符合質量標(biao)準(zhun)(zhun)，并與參比制(zhi)劑一致，出具(ju)檢驗(yan)報(bao)告單(dan)。

　　3.3 確定處(chu)方工藝

　　在(zai)證實擬定處(chu)方工藝的(de)可行性后(hou)，確定處(chu)方工藝。

　　4、 中試生產及(ji)工藝驗證

　　根據公司條件及(ji)相關指導原(yuan)則，擬定中試生(sheng)產和工(gong)藝(yi)驗證同(tong)時(shi)進行。因此，要求上一(yi)階段(duan)的工(gong)作必須扎實，檢測結果必須準確(que)無誤(wu)。

　　4.1 中試(shi)批量(liang)：

　　根據法規要求(qiu)和公司現狀，擬定每(mei)批批量為(wei)：口(kou)服固體(ti)制(zhi)劑投料(liao)量為(wei)10公斤(jin)左右，根據此重量來折算萬片數;液體(ti)制(zhi)劑也為(wei)10公斤(jin)左右。

　　法規要求：中試產(chan)(chan)品(pin)必須在GMP車間進(jin)行生(sheng)產(chan)(chan);所用設備應和將來大生(sheng)產(chan)(chan)所用設備相同或原理及(ji)設備參數(shu)相同;批量為不少于以后大生(sheng)產(chan)(chan)的1/10。

　　4.2 中(zhong)試生(sheng)產：

　　用確(que)定的工藝在車(che)間生產(chan)三批(pi)中試產(chan)品;填寫生產(chan)批(pi)記錄(lu)。

　　4.3 工藝驗證：

　　收集、評(ping)估整個工(gong)藝設計階段及生(sheng)產(chan)全過程的(de)數據資料，確立工(gong)藝能持續一(yi)致地生(sheng)產(chan)出(chu)符合質量要求的(de)產(chan)品的(de)有(you)科學依據的(de)證據。

　　資(zi)料內容包括(kuo)：工藝驗證的立項、方(fang)案、審批、報告、評(ping)價和建議(yi)、工藝驗證證書。

　　(四) 質量研究

　　在藥品研(yan)發中，質(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)是重點(dian)。參考指(zhi)導原則，現將質(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)分成四個部(bu)分：質(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)項目(mu)的(de)選擇及方法初步確(que)定;質(zhi)量標(biao)準(zhun)的(de)方法學驗證;質(zhi)量對(dui)比(bi)研(yan)究(jiu)(jiu);質(zhi)量標(biao)準(zhun)的(de)制定。

　　1、 質量研究項(xiang)目(mu)的選(xuan)擇及(ji)方法初步確定

　　可稱為“質量(liang)標準草案的初步建立(li)”，此項(xiang)工作應在輔料相容性試驗之前完成。

　　1.1 遵循“就(jiu)高不就(jiu)低”的(de)(de)原則。結合所查(cha)詢的(de)(de)產品質量標準(zhun)(原研(yan)(yan)標準(zhun)、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查(cha)詢?)和藥典對(dui)具體劑(ji)(ji)型的(de)(de)要求，確(que)定出質量標準(zhun)草案。靜(jing)脈注(zhu)射(she)劑(ji)(ji)處方中(zhong)加有抗氧劑(ji)(ji)、抑(yi)菌劑(ji)(ji)、穩(wen)定劑(ji)(ji)和增(助)溶劑(ji)(ji)等，眼用制劑(ji)(ji)處方中(zhong)加有防腐劑(ji)(ji)等，應對(dui)相(xiang)應的(de)(de)輔(fu)料進行定量研(yan)(yan)究。

　　對于國家藥(yao)品標(biao)準中收載(zai)的項目(mu)，首(shou)先應(ying)考慮選用標(biao)準中收載(zai)的檢測方法。

　　1.2若有(you)(you)關(guan)物(wu)質檢(jian)測(ce)方法(fa)多種并存時，建議(yi)初(chu)步對比研究來確(que)定方法(fa)。如有(you)(you)雜質對照品(pin)，用(yong)雜質對照品(pin)來確(que)認方法(fa)的可(ke)(ke)行性(xing)(xing);如沒有(you)(you)雜質對照品(pin)，可(ke)(ke)做(zuo)一強制降解試驗(yan)(需要特別注意的是降解程度為5%~10%左(zuo)右，在此情況(kuang)下(xia)判定物(wu)料平衡(heng)才(cai)有(you)(you)意義(yi))，來初(chu)步判定檢(jian)測(ce)方法(fa)的可(ke)(ke)行性(xing)(xing)。

　　判定標準(zhun)：有雜質對照品時，系統適用性、分離度(du)、有效檢出(chu)、精密(mi)度(du)及重(zhong)現性。

　　無雜質(zhi)對照品時，系統適用性、降解雜質(zhi)的有效檢出(chu)、物料平衡。

　　1.3 質量(liang)標準草案的初步(bu)建(jian)立。

　　2、 質量標(biao)準的(de)方法學驗證

　　具體分為兩個方面：方法的(de)(de)初步驗證(zheng)和系統的(de)(de)方法學驗證(zheng)。

　　2.1 質量標準的初步驗證(在中試之(zhi)前(qian)完(wan)成)

　　①在配合處方(fang)工藝篩選檢驗時，就是質量標準初(chu)步驗證的(de)(de)過(guo)程。例如輔料相容(rong)性試(shi)驗、參比(bi)制劑與小試(shi)產品的(de)(de)對比(bi)檢驗、小試(shi)產品的(de)(de)影(ying)響因素(su)試(shi)驗等，就可以對方(fang)法的(de)(de)可行(xing)性進行(xing)一個初(chu)步的(de)(de)判斷。

　　在(zai)這(zhe)時，方法(fa)(fa)學(xue)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)偏重(zhong)于驗(yan)證國家標準(zhun)中的(de)檢(jian)(jian)測(ce)方法(fa)(fa)和條件是(shi)否適(shi)(shi)用，重(zhong)點考察方法(fa)(fa)的(de)專屬性和準(zhun)確度(du)(du)。如方法(fa)(fa)學(xue)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)結果顯示方法(fa)(fa)不適(shi)(shi)用，應首先分析原因，通(tong)過調整處方工藝等(deng)(deng)以使方法(fa)(fa)適(shi)(shi)用;在(zai)原因無(wu)法(fa)(fa)確認的(de)一些極端條件下，才考慮建立(li)新的(de)檢(jian)(jian)測(ce)方法(fa)(fa)，但新方法(fa)(fa)首先要按(an)照化學(xue)藥物質量控(kong)制(zhi)(zhi)研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)相關指(zhi)導原則進行研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)，還需通(tong)過比較研究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)證實(shi)與原方法(fa)(fa)具有同等(deng)(deng)的(de)控(kong)制(zhi)(zhi)程度(du)(du)。

　　因此，原則(ze)上不(bu)要更換(huan)已有的(de)(de)國家藥(yao)品標準的(de)(de)色譜條件(jian)。當分離度達(da)不(bu)到時，可適當調整(zheng)流動相的(de)(de)比例。

　　討論：在前期的(de)處方(fang)篩選(xuan)中，質量(liang)(liang)標(biao)準并(bing)沒有真正建立(li)，最終確定的(de)質量(liang)(liang)標(biao)準可能不一樣。這(zhe)(zhe)種情況下，認為處方(fang)篩選(xuan)的(de)數據仍然可以放入申報(bao)資料(liao)中，這(zhe)(zhe)和處方(fang)篩選(xuan)的(de)目的(de)并(bing)不背(bei)離，同(tong)時也(ye)反映出質量(liang)(liang)研究的(de)開(kai)展(zhan)過程。

　　②出具三批(pi)小試樣品的(de)檢(jian)驗報告書(shu)。

　　2.2 系統的方法學驗證

　　在初步驗證(zheng)(zheng)的(de)基(ji)礎上，需對(dui)質量(liang)標準進行系(xi)統的(de)方法學驗證(zheng)(zheng)。方法學驗證(zheng)(zheng)所(suo)用(yong)樣品應(ying)采用(yong)中試(shi)產品。

　　驗證項目(品種(zhong)及劑型不(bu)同(tong)(tong)檢測(ce)項目不(bu)同(tong)(tong))：

　　性狀;鑒別(bie)(理化(hua)鑒別(bie)和(he)光譜鑒別(bie));一(yi)(yi)般檢(jian)查項(按中國藥典制(zhi)劑通則);微(wei)生度(du)檢(jian)測(需進(jin)行完整的方法(fa)學(xue)驗證(zheng)試(shi)驗);溶出(chu)度(du)，有些可以和(he)含量一(yi)(yi)起驗證(zheng);

　　有關物質(zhi)(需進(jin)行(xing)完整(zheng)的方(fang)(fang)法(fa)(fa)學驗(yan)證試(shi)驗(yan));含量測定(需進(jin)行(xing)完整(zheng)的方(fang)(fang)法(fa)(fa)學驗(yan)證試(shi)驗(yan))、衛生學方(fang)(fang)法(fa)(fa)學驗(yan)證。

　　其(qi)中(zhong)重點(dian)是有關物(wu)質和(he)含量的方法學驗(yan)證。

　　有關物質驗證(zheng)的內容有：

　　系(xi)統適用性：

　　取樣品，按照有(you)關物質(zhi)供試品濃度配制溶(rong)液，進樣，記錄圖譜。理論板數應

　　符(fu)合規定(ding)，分(fen)離(li)度應大于(yu)2.0或(huo)符(fu)合規定(ding)、拖尾因子應0.8-1.2或(huo)符(fu)合規定(ding)。

　　有已知雜質并且雜質對(dui)照品可獲得的：雜質對(dui)照品溶(rong)液(ye)連續進樣的峰(feng)面積的相(xiang)對(dui)標(biao)準差(cha)應(ying)不大(da)于 2.0%，保留(liu)時間的相(xiang)對(dui)標(biao)準差(cha)應(ying)不大(da)于1.0%。另外，理論(lun)板數應(ying)符(fu)合(he)規定(ding)，分(fen)離(li)度應(ying)大(da)于 2.0或(huo)符(fu)合(he)規定(ding)、拖(tuo)尾因子應(ying)0.8-1.2或(huo)符(fu)合(he)規定(ding)。

　　專屬性：

　　空白溶劑干擾試驗(yan)、空白輔(fu)料試驗(yan)、強(qiang)制降解試驗(yan)(高(gao)溫、強(qiang)光、強(qiang)氧化(hua)、強(qiang)酸、強(qiang)堿等)、已知雜質定位試驗(yan)、峰純度檢(jian)查(二極管陣(zhen)列檢(jian)測、質譜檢(jian)測)。

　　檢測限與(yu)定量限：

　　一般(ban)采用(yong)信(xin)噪(zao)比(bi)(bi)法。有已知雜質并且雜質對(dui)照品(pin)(pin)可得的(de)，須(xu)用(yong)已知雜質對(dui)照品(pin)(pin)同時做(zuo)。信(xin)噪(zao)比(bi)(bi)10：1，為(wei)定量限;信(xin)噪(zao)比(bi)(bi)為(wei)3：1，為(wei)檢測限。

　　線性范圍：

　　一(yi)般做5~7個濃度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相對(dui)于自身對(dui)照濃度)的(de)系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄(lu)色譜圖，計(ji)算回歸方程。

　　若有已(yi)知(zhi)(zhi)雜(za)質并且雜(za)質對照品可(ke)得的，則取已(yi)知(zhi)(zhi)雜(za)質對照品另(ling)作線性關系試

　　驗(yan)(以定量限為(wei)起始濃度點)，供(gong)試品中已(yi)知雜(za)質峰(feng)面積，應在線性范圍(wei)內(nei)。

　　精(jing)密度：

　　包括重復(fu)性(xing)和中(zhong)間精(jing)密度(du)。重復(fu)性(xing)：6份供試(shi)(shi)品;中(zhong)間精(jing)密度(du)：不同時間、不同人員、不同儀器(qi)，6份供試(shi)(shi)品，與重復(fu)性(xing)試(shi)(shi)驗(yan)的6個數據(ju)一起進行比較。

　　溶液穩定性(xing)：

　　準確(que)度：

　　一般以回收(shou)率試(shi)驗進行驗證。無已知雜(za)(za)質的，可(ke)不做。有(you)已知雜(za)(za)質的，須(xu)做加樣(yang)回收(shou)試(shi)驗驗證準確度。

　　討(tao)論：有關物(wu)質的(de)檢測(ce)中，要(yao)檢測(ce)的(de)是雜(za)質，而不是原料(liao)。因(yin)此，認為(wei)在有已知(zhi)雜(za)質對(dui)照(zhao)(zhao)品(pin)，并且在標準中對(dui)此雜(za)質進行了單獨(du)控(kong)制的(de)時候(hou)，方法學驗(yan)證的(de)內容應圍繞(rao)著已知(zhi)雜(za)質展(zhan)開，不可以用(yong)原料(liao)來代(dai)替。當無已知(zhi)雜(za)質對(dui)照(zhao)(zhao)品(pin)時，才用(yong)原料(liao)代(dai)替(自身對(dui)照(zhao)(zhao)，如1%對(dui)照(zhao)(zhao)，0.5%對(dui)照(zhao)(zhao)，0.1%對(dui)照(zhao)(zhao))。

　　在(zai)做(zuo)強(qiang)制降解試(shi)驗(yan)時，同(tong)時用空白輔料(liao)(liao)平(ping)行(xing)做(zuo)強(qiang)制降解試(shi)驗(yan)，特(te)別是(shi)含(han)有特(te)殊輔料(liao)(liao)的(de)，如(ru)防腐劑等在(zai)紫外有吸(xi)收的(de)輔料(liao)(liao)。

　　關于強制降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)試(shi)(shi)驗，不僅(jin)是(shi)(shi)方(fang)(fang)法學(xue)驗證(zheng)的(de)內(nei)容，而(er)且是(shi)(shi)對(dui)(dui)產(chan)品(pin)的(de)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)途徑、雜(za)質譜及(ji)產(chan)品(pin)穩定(ding)性(xing)判定(ding)的(de)過(guo)程。仿(fang)(fang)制藥(yao)相關指導原則要求仿(fang)(fang)制品(pin)與原研(yan)(yan)藥(yao)應比(bi)較雜(za)質譜、雜(za)質量(liang)及(ji)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)途徑。因此，建議把研(yan)(yan)試(shi)(shi)品(pin)與原研(yan)(yan)藥(yao)平行(xing)進行(xing)強制降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)試(shi)(shi)驗(均約5~10%)，這(zhe)樣可以直觀(guan)比(bi)較兩(liang)者的(de)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)途徑是(shi)(shi)否(fou)(fou)一致;降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)物是(shi)(shi)否(fou)(fou)有差異(yi);檢(jian)查方(fang)(fang)法對(dui)(dui)兩(liang)者的(de)專屬性(xing)差別(由于擬定(ding)的(de)方(fang)(fang)法多是(shi)(shi)原研(yan)(yan)藥(yao)的(de)檢(jian)測方(fang)(fang)法)。平行(xing)對(dui)(dui)比(bi)破壞性(xing)試(shi)(shi)驗研(yan)(yan)究(jiu)，是(shi)(shi)評價研(yan)(yan)制藥(yao)和被仿(fang)(fang)藥(yao)質量(liang)是(shi)(shi)否(fou)(fou)相同的(de)重(zhong)要手段。

　　關于強制降解試(shi)驗中物料(liao)平衡(heng)的問題：

　　①首先，降解(jie)強度(du)為5%~10%左右。

　　②有雜質對照(zhao)品時，計(ji)算(suan)出校正因子，將校正因子代入計(ji)算(suan)。

　　③做(zuo)峰純度(du)檢(jian)(jian)查(二極管(guan)(guan)陣(zhen)列檢(jian)(jian)測)，二極管(guan)(guan)陣(zhen)列檢(jian)(jian)測的(de)作用不僅是峰純度(du)檢(jian)(jian)查，另外(wai)，還(huan)反映出(chu)雜質及主藥的(de)總體紫外(wai)吸收(shou)情(qing)況(kuang)。可以(yi)計算在不同(tong)波長處的(de)物料平(ping)衡情(qing)況(kuang)(按具(ju)體品種而定)。

　　④計算方(fang)法(fa)：通過與(yu)正(zheng)(zheng)常樣的總峰面積對(dui)(dui)比。具體(ti)做(zuo)法(fa)：建議取一(yi)定(ding)量的樣品溶(rong)解(jie)，作(zuo)為母液，分別從母液中取一(yi)定(ding)量進(jin)行個因素的降解(jie)試驗(yan)，再與(yu)此母液做(zuo)的正(zheng)(zheng)常樣進(jin)行對(dui)(dui)比，這樣做(zuo)出的結果才可靠。

　　3)出具(ju)三(san)批中試樣品檢驗報告(gao)書。

　　3、 質量對比(bi)研究

　　(采(cai)用中試產品)

　　質量(liang)對比研究(jiu)是判(pan)斷仿(fang)(fang)制藥(yao)與被仿(fang)(fang)制藥(yao)質量(liang) “一致性”或“等(deng)同(tong)性”的重要方(fang)法，可以全(quan)面了解(jie)產品的質量(liang)特征，為仿(fang)(fang)制藥(yao)注冊標準的建(jian)立提供依據。

　　3.1 溶出(chu)曲線對比研究：

　　一般采(cai)用在四種(zhong)溶出介(jie)質(zhi)(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中的(de)溶出曲線對(dui)比(bi)的(de)方法，用f2因子法(f2>50)來比(bi)較原研藥和仿制品的(de)曲線相似性。(溶出介(jie)質(zhi)的(de)選擇可參考謝沐(mu)風(feng)的(de)文(wen)獻)

　　注意(yi)事項：

　　①用于比較的(de)兩種制劑(ji)含量差值(zhi)應在 5%以(yi)內。

　　②計(ji)算時(shi)所(suo)選取的(de)時(shi)間點(dian)間隔無需相等，但兩制劑(ji)所(suo)取時(shi)間點(dian)必須一致(zhi);且計(ji)算時(shi)間點(dian)應(ying)不少于 3個(ge);由(you)于該計(ji)算結(jie)果(guo)有依賴于比較時(shi)間點(dian)個(ge)數的(de)特(te)性，故在溶(rong)出率 85%(緩釋80%以(yi)上(shang))以(yi)上(shang)的(de)時(shi)間點(dian)應(ying)不多于一個(ge)。溶(rong)出量應(ying)按(an)累計(ji)溶(rong)出量來(lai)計(ji)算。

　　③除 0時(shi)(shi)外，第一選取(qu)時(shi)(shi)間(jian)點溶(rong)出(chu)結果的(de)變異(yi)系(xi)數應(ying)(ying)不得(de)過 20%，自第二(er)時(shi)(shi)間(jian)點至最后時(shi)(shi)間(jian)點溶(rong)出(chu)結果的(de)變異(yi)系(xi)數應(ying)(ying)不得(de)過10%。如(ru)超(chao)出(chu)，應(ying)(ying)從儀器適用性或樣品(pin)均一性的(de)角度考慮(lv)予以解(jie)決。

　　3.2 雜質的對(dui)比研究(jiu)(此項內容可與方法學驗證(zheng)同做)：

　　對于有關(guan)物質檢(jian)查(cha)，由(you)于原(yuan)料藥(yao)(yao)制(zhi)備工藝(yi)、制(zhi)劑處方工藝(yi)的不同，仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)的雜(za)質種類和(he)(he)被仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)可能不同，因(yin)此要求進行(xing)對比(bi)研究，分析仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)和(he)(he)被仿(fang)制(zhi)藥(yao)(yao)中雜(za)質的種類和(he)(he)含量情況。

　　①可通過強制降(jiang)解試(shi)驗(yan)及(ji)影響(xiang)因素試(shi)驗(yan)的對比研究，來比較仿制藥與原研藥的雜(za)質種(zhong)類、降(jiang)解途徑及(ji)雜(za)質大小。

　　②對于復方(fang)制(zhi)劑(ji)來講，首先應對雜質(zhi)進行歸屬。采用(yong)方(fang)法：分別做單(dan)個原(yuan)料、空白輔(fu)料及制(zhi)劑(ji)的強制(zhi)降解試驗。

　　要求如下(xia)：

　　a. 研(yan)制(zhi)產品中的(de)雜質種類和含量實測值均不高于參比制(zhi)劑。

　　b. 如果(guo)某一雜質含量(liang)高于參(can)比(bi)制(zhi)劑，須不高于標準限(xian)度(du)(一般為(wei)原研藥品的質量(liang)標準限(xian)度(du))。

　　c. 如(ru)果研制產(chan)品中含有參比制劑中未含有的(de)新(xin)雜(za)質(zhi)，則建議首(shou)先通過(guo)改進處方工(gong)藝降低雜(za)質(zhi)含量或種類，使(shi)不超過(guo)鑒定限度(du)，否則需進行雜(za)質(zhi)結構的(de)鑒定，分析(xi)雜(za)質(zhi)的(de)安全(quan)(quan)性并提(ti)供(gong)有關(guan)數(shu)據，必要時(shi)應進行相(xiang)關(guan)的(de)安全(quan)(quan)性試驗。

　　3.3 檢測方法的對比研(yan)究(與方法學驗證同時進(jin)行)：

　　如果(guo)研(yan)究發現國家藥品標(biao)準(zhun)中一些檢測方法不適(shi)用于研(yan)制(zhi)產品，為進(jin)一步驗證(zheng)是檢測方法存(cun)在問(wen)題(ti)，還(huan)是研(yan)制(zhi)產品自(zi)身(shen)存(cun)在質量問(wen)題(ti)，可以采用被仿制(zhi)藥進(jin)行對比研(yan)究。

　　4、 質量標準(zhun)的制定

　　(結(jie)合對(dui)比研究結(jie)果、穩定(ding)(ding)性研究結(jie)果制定(ding)(ding))：

　　4.1 可在國家藥(yao)品標(biao)準的(de)基(ji)礎上，參考(kao)國外藥(yao)典(dian)及參考(kao)文獻，增加必要的(de)檢(jian)測項目。

　　4.2 檢測方(fang)法：如(ru)新建方(fang)法與國(guo)家藥(yao)品(pin)標(biao)準(zhun)(zhun)中收載(zai)方(fang)法相比無(wu)明顯優點(dian)時，因國(guo)家藥(yao)品(pin)標(biao)準(zhun)(zhun)已(yi)經過較長(chang)時間和(he)多家單位(wei)的驗證，建議仍采用國(guo)家藥(yao)品(pin)標(biao)準(zhun)(zhun)中收載(zai)方(fang)法。

　　4.3 限度(du)：有多種方法(fa)可參考時，限度(du)的制定(ding)遵循“就高不就低(di)”的原則。

　　4.4 分別(bie)制(zhi)定貨架期標準及放(fang)行(xing)標準，即(ji)注冊標準和內控標準，寫入申報資(zi)料。

　　(五(wu)) 穩定性研究(jiu)(中試產品)

　　1、 影響因素試驗：

　　取中(zhong)試(shi)一批和(he)參比(bi)制劑，除(chu)去內(nei)包(bao)裝(zhuang)，分(fen)散為單層(ceng)置適(shi)宜的(de)條件下進行(xing)。一般包(bao)括高(gao)溫(60或40度)、高(gao)濕(92.5%、75%)、光照試(shi)驗。分(fen)別于(yu)第5天(tian)和(he)第10天(tian)取樣(yang)檢測(ce)，重點考(kao)察性狀、含量、有(you)關物質(zhi)，高(gao)濕試(shi)驗增(zeng)加吸濕增(zeng)重項。

　　以上(shang)為影(ying)響(xiang)因(yin)素(su)穩(wen)定性(xing)研究的(de)一般要求。根據藥品(pin)(pin)(pin)的(de)性(xing)質必要時可以設(she)計其他(ta)試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因(yin)素(su)對藥品(pin)(pin)(pin)穩(wen)定性(xing)的(de)影(ying)響(xiang)。對于需要溶(rong)解或者稀釋后使(shi)用(yong)(yong)的(de)藥品(pin)(pin)(pin)，如注射(she)用(yong)(yong)無菌粉末、溶(rong)液片劑(ji)、干(gan)混(hun)懸劑(ji)等，還應(ying)考察臨床使(shi)用(yong)(yong)條件下的(de)穩(wen)定性(xing)。

　　2、 加速試驗：

　　取擬上市包裝的三批樣品進(jin)(jin)行(xing)(xing)，建議在(zai)(zai)比長期(qi)試(shi)驗(yan)(yan)放置(zhi)溫(wen)度至少高(gao)15℃的條(tiao)件(jian)下進(jin)(jin)行(xing)(xing)。一般可選擇(ze) 40℃±2℃、RH75%±5%條(tiao)件(jian)下進(jin)(jin)行(xing)(xing) 6 個(ge)月試(shi)驗(yan)(yan)。在(zai)(zai)試(shi)驗(yan)(yan)期(qi)間第 0、1、2、3、6個(ge)月末取樣檢測(ce)考察指標。如在(zai)(zai) 6 個(ge)月內(nei)供試(shi)品經檢測(ce)不(bu)符(fu)合(he)質(zhi)量標準要求(qiu)或發(fa)生顯著變化(hua)，則應在(zai)(zai)中間條(tiao)件(jian) 30℃±2℃、RH65%±5%同法進(jin)(jin)行(xing)(xing) 6個(ge)月試(shi)驗(yan)(yan)。具體溫(wen)度，可以參考原(yuan)研藥的說(shuo)明書中貯藏一項(xiang)。

　　討論：關(guan)于穩(wen)(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)試驗對比(bi)研究，法規(gui)要求研制產品的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)不得低于已(yi)上市產品的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)。在(zai)通(tong)過強制降解(jie)試驗和(he)影響因素試驗的(de)對比(bi)以后，對兩者的(de)穩(wen)(wen)定(ding)(ding)(ding)性(xing)有了一定(ding)(ding)(ding)程(cheng)度的(de)了解(jie)。

　　①若產品(pin)(pin)本身(shen)比較穩定，參比制劑可(ke)只取0月和加速6月時樣品(pin)(pin)來(lai)進(jin)行對比。

　　②若產品本身(shen)就不穩定，建(jian)議參比制劑和三批中(zhong)試制劑同步進行對比。

　　3、 長期試(shi)驗：

　　長期試驗是在上市(shi)藥(yao)品(pin)規定(ding)(ding)的貯存條件下進行，目的是考察藥(yao)品(pin)在運輸、保存、使用過程(cheng)中的穩定(ding)(ding)性，能直(zhi)接(jie)地反映藥(yao)品(pin)穩定(ding)(ding)性特征，是確定(ding)(ding)有效期和貯存條件的最(zui)終依據。

　　取(qu)(qu)三批中試樣(yang)品(pin)在 25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗(yan)，取(qu)(qu)樣(yang)時間點為0月(yue)(yue)(yue)、3月(yue)(yue)(yue)、6月(yue)(yue)(yue)、9月(yue)(yue)(yue)、12月(yue)(yue)(yue)、18月(yue)(yue)(yue)、24月(yue)(yue)(yue)、36月(yue)(yue)(yue)。

　　長(chang)期試驗時間的(de)選擇應依據產品(pin)穩定(ding)性情(qing)況、與被仿制(zhi)藥穩定(ding)性的(de)比較情(qing)況、擬定(ding)有(you)效期等綜合考慮。申(shen)請注冊時，一般應提供不少于6個月的(de)長(chang)期穩定(ding)性研究(jiu)資料。

　　4、 中(zhong)間條件試驗

　　30℃±2℃、RH65%±5%(若(ruo)長期試(shi)驗采用此條(tiao)(tiao)件，則可(ke)不(bu)再進行(xing)中間條(tiao)(tiao)件試(shi)驗)。

　　5、 穩(wen)定(ding)性研(yan)究結果的評價

　　根據穩定性研(yan)究的結(jie)果，結(jie)合原研(yan)藥(yao)的情(qing)況，確定包裝材料、貯藏(zang)及有效期。

　　另注意：包材相容(rong)性試驗：

　　包(bao)(bao)材(cai)的選擇參考(kao)原研制(zhi)(zhi)劑(ji)，最好與原研材(cai)質相同。對(dui)于口服固體制(zhi)(zhi)劑(ji)，用擬(ni)定的包(bao)(bao)裝(zhuang)做加速試(shi)驗(yan)及長期(qi)試(shi)驗(yan)即可;對(dui)于液體制(zhi)(zhi)劑(ji)和半固體制(zhi)(zhi)劑(ji)，需(xu)考(kao)察包(bao)(bao)材(cai)材(cai)料(liao)中的成分(尤(you)其是(shi)添(tian)加劑(ji)成分)是(shi)否會滲(shen)出至藥品(pin)中，引起產(chan)品(pin)質量的變化(如力百(bai)汀塑化劑(ji)事件)。

　　就公司現有(you)條件(jian)來講，這項是難點(dian)，只有(you)通(tong)(tong)過與包材商的(de)溝通(tong)(tong)，請包材商進行自我控制。

　　備注：2013年2月6日，CDE發布了《化學藥物(wu)(原料(liao)藥和制劑)穩定性研(yan)究(jiu)技術指導原則(ze)征(zheng)求意見稿》。

　　(六) 藥理(li)毒(du)理(li)研究

　　1)大多數仿制藥(yao)的研(yan)究只需要提供藥(yao)理(li)毒(du)理(li)文獻(xian)研(yan)究資料即可(ke)，這中情(qing)況下可(ke)以查閱(yue)國內外文獻(xian)數據(ju)，找到該藥(yao)物(wu)藥(yao)理(li)毒(du)理(li)資料進行整理(li)歸(gui)納總結(jie)。

　　2)局部用(yong)制(zhi)劑(ji)(ji)應(ying)在GLP實驗室，根據品種需(xu)進行刺激性(xing)(xing)、過敏(min)性(xing)(xing)、溶血(xue)性(xing)(xing)試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴(pen)劑(ji)(ji)需(xu)進行刺激性(xing)(xing)試驗。

　　(七) 申報資料的撰(zhuan)寫(xie)、整理

　　(穩(wen)定(ding)性試(shi)驗完(wan)成后1個月內)

　　1、 綜述資料

　　1)藥品名稱。

　　2)證(zheng)明性文件。需(xu)注意科技查(cha)新報告的委托(tuo)查(cha)詢，一般在穩定性試驗(yan)中期委托(tuo)查(cha)詢。

　　3)立題目的與依據(有國(guo)家局頒布的撰寫技(ji)術指導原則，可以在查詢資料后即(ji)可撰寫)。

　　4)對主要研究結果的(de)總(zong)結及(ji)評價(有國家局頒布(bu)的(de)撰寫(xie)技術(shu)指導原則(ze)，可(ke)以在(zai)進入(ru)穩(wen)定性考(kao)察后撰寫(xie))。

　　5)藥(yao)品說(shuo)明(ming)書、起草說(shuo)明(ming)及相關(guan)參(can)考文獻(根據原研藥(yao)的說(shuo)明(ming)書)。

　　6)包裝、標簽設計(ji)樣稿。

　　2、 藥學研究資料(附件2為7—15項)

　　仿制藥(六(liu)類(lei))，必須按照國家局頒布的CTD格式(shi)來撰寫。其(qi)他(ta)類(lei)，推薦按CTD格式(shi)撰寫。

　　1) CTD格式申報主要研究信息(xi)匯總(zong)表

　　2) CTD格式申報資(zi)料撰寫要求

　　3、 藥理(li)毒理(li)研究資料

　　16)藥理毒理研究資料綜(zong)述(根據相關技術指導(dao)原(yuan)則)

　　21)局部用制劑提交：過敏性(xing)(xing)(xing)(局部、全(quan)身和光敏毒性(xing)(xing)(xing))、溶(rong)血(xue)性(xing)(xing)(xing)和局部(血(xue)管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激(ji)性(xing)(xing)(xing)等特(te)殊安(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)試驗資(zi)料(liao)和文獻資(zi)料(liao)。

　　4、 臨床(chuang)試驗資料

　　28)國內外相關的臨(lin)床試驗資料綜述。

　　29)臨床試(shi)驗(yan)計劃及研究方案。

　　30)臨床研究者手冊。

　　31)知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhun)件。

　　32)臨床試驗報告(gao)。

　　后兩項為報生產時所需資(zi)料。

　　(八) 申(shen)(shen)報(bao)臨床(chuang)及申(shen)(shen)報(bao)現(xian)場核查

　　1)將資(zi)料連(lian)同(tong)電子申報(bao)表(biao)報(bao)省局，準備現場核查。

　　2)動態三批現場(chang)工藝核查，抽(chou)樣送檢省藥檢所(suo)復檢。

　　(九) 臨床(chuang)研(yan)究(jiu)

　　固體口服制(zhi)劑做(zuo)生物等(deng)效性;溶液劑一般可免臨(lin)床;局部(bu)用制(zhi)劑一般需(xu)做(zuo)臨(lin)床試驗。

　　(十) 申報生產

　　臨(lin)床試驗完成后，整理資料，申報省局。