起(qi)始物料的(de)選擇是原料藥開發的(de)前(qian)提條件，亦是原料藥申報注冊(ce)詳(xiang)細工(gong)藝描述的(de)起(qi)點。

1987年美國FDA發(fa)布了(le)(le)全球(qiu)第(di)一個涉及起(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)問題的(de)指(zhi)導原(yuan)則(ze)，隨后歐盟等藥品監管機構陸續(xu)發(fa)布了(le)(le)包含起(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)相關的(de)指(zhi)導原(yuan)則(ze)，2012年ICH Q11指(zhi)導原(yuan)則(ze)正(zheng)式(shi)發(fa)布，并于2017年以(yi)問答的(de)形式(shi)進行(xing)了(le)(le)補充說(shuo)明(ming)，進一步規范了(le)(le)起(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)的(de)選擇(ze)(ze)和(he)質控原(yuan)則(ze)。本文(wen)就起(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)選擇(ze)(ze)相關的(de)指(zhi)導原(yuan)則(ze)和(he)文(wen)獻進行(xing)匯(hui)總對(dui)比，以(yi)期對(dui)大家起(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)的(de)選擇(ze)(ze)有所(suo)幫助。

ICH Q7將原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)的(de)起始(shi)物料(liao)(liao)定義為一(yi)種原料(liao)(liao)、中(zhong)(zhong)間體或(huo)原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)，或(huo)者以主要結(jie)(jie)構(gou)單元(yuan)的(de)形(xing)式被(bei)結(jie)(jie)合進(jin)原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)結(jie)(jie)構(gou)中(zhong)(zhong)。原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)的(de)起始(shi)物料(liao)(liao)可能是在市場上有售(shou)，能夠根(gen)據合同或(huo)商業協議從一(yi)個或(huo)多個供應商處購得，或(huo)由生產(chan)廠家自(zi)制。原料(liao)(liao)藥(yao)(yao)(yao)的(de)起始(shi)物料(liao)(liao)通常有特(te)定的(de)化學特(te)性和結(jie)(jie)構(gou)。

1. 為什么進行起始物料的選擇？

起始物(wu)料的(de)(de)選擇在原料藥(yao)注冊技術(shu)要求(qiu)中一(yi)直有著舉(ju)足(zu)輕(qing)重的(de)(de)地位，各藥(yao)審(shen)監督(du)機構紛(fen)紛(fen)出(chu)臺相關的(de)(de)技術(shu)要求(qiu)文件，現將(jiang)主要的(de)(de)技術(shu)要求(qiu)文件進行簡單的(de)(de)羅列。

• 2012年5月1日批(pi)準實(shi)施(shi)的ICH Q11 （原料藥的開發與生產）明確了如何選擇起始(shi)物料和申報時應提(ti)交的信息。

• 2015年2月3日EMA發布(bu)了(le)(le)《原料(liao)(liao)藥(yao)化(hua)學指南（草案）》包(bao)(bao)含了(le)(le)起始物(wu)料(liao)(liao)應該提交哪些信(xin)(xin)息。歐洲藥(yao)品(pin)管理局（EMA）針對ICH Q11 于2014年9月1日發布(bu)《化(hua)學原料(liao)(liao)藥(yao)生(sheng)產起始物(wu)料(liao)(liao)的選擇(ze)和論(lun)證(zheng)要求(qiu)的思考》的報告以(yi)澄清EMA對起始物(wu)料(liao)(liao)選擇(ze)的看法，并于2015年2月3日發布(bu)了(le)(le)《原料(liao)(liao)藥(yao)化(hua)學指南（草案）》，其包(bao)(bao)含了(le)(le)起始物(wu)料(liao)(liao)應該提交哪些信(xin)(xin)息。

• 2016年(nian)2月(yue)FDA發(fa)布的行業指南(nan)中明(ming)確(que)要求按(an)照(zhao)ICH Q11指導原則選擇起始物料并闡(chan)明(ming)理由。

• WHO的(de)APIMF指南中包含起始物料的(de)選擇和控制應提交(jiao)的(de)資(zi)料。

• 國內(nei)CDE發布的《化(hua)學藥(yao)品新注(zhu)冊分類申報資(zi)料(liao)要(yao)求（試行）》（2016年(nian)第80號文）要(yao)求簡述起(qi)(qi)始物(wu)料(liao)選擇確定的合理性依據,明確規定起(qi)(qi)始原料(liao)的選擇應(ying)符合ICHQ11及(ji)歐(ou)盟(meng)的相(xiang)關技術要(yao)求。

歐洲藥典委員(yuan)會(hui)（EDQM）在2011年度CEP證書首次申請評估(gu)發(fa)現的十大缺陷問(wen)題中(zhong)起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)選擇不合(he)理排在第(di)二(er)位(wei)。其描述為(wei)(wei)推薦的起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)不被接受。申請中(zhong)申請者越來越建(jian)議采用(yong)較(jiao)短的合(he)成路(lu)線，采用(yong)復(fu)雜的產品作(zuo)為(wei)(wei)起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)，而審(shen)核人(ren)員(yuan)認為(wei)(wei)復(fu)雜的物(wu)料(liao)為(wei)(wei)中(zhong)間體非起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)。一旦(dan)合(he)成路(lu)線過短采用(yong)復(fu)雜的物(wu)料(liao)作(zuo)為(wei)(wei)起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)，可(ke)能會(hui)導(dao)致審(shen)評人(ren)員(yuan)提出(chu)異議并(bing)要求重(zhong)新確定合(he)成路(lu)線向前延(yan)伸的起(qi)始(shi)物(wu)料(liao)。

 2. 國內外對起始物料選擇的基本要求

通過對美國、歐盟、ICH和CDE關于化學合成原料藥起始物料選擇的基本原則和依據進行綜述和對比，并結合國內化學原料藥研發的現狀，提出起始物料選擇的依據以供大家參考。 

FDA對起始物料選擇的主要原則為：

• 1）.起始物料是原(yuan)料藥結構的重要組成(cheng)部分；

• 2）. 起始(shi)物料可(ke)以從商(shang)業(ye)渠道(dao)獲得，如果擬(ni)用作(zuo)起始(shi)物料的(de)化學物質已經在其他非藥品領域作(zuo)為(wei)商(shang)品銷售并廣泛應(ying)用，則(ze)無(wu)需論證，否則(ze)需要論證選擇其作(zuo)為(wei)起始(shi)物料的(de)合理性(xing)；

• 3）. 起始物料的名稱(cheng)、化(hua)學結(jie)構、化(hua)學和(he)物理特(te)征(zheng)與(yu)性質(zhi)，以及雜質(zhi)譜有(you)詳細的說明；

• 4）. 起始物料與原(yuan)料藥之間(jian)有多個(ge)合成步驟(zou)；

• 5）. 起始物料的(de)(de)結(jie)構不能過于復雜，采用(yong)通用(yong)技術應(ying)能區分擬用(yong)作起始物料的(de)(de)化(hua)學物質與其潛在的(de)(de)異(yi)構體和類似(si)物。

EDQM明確提出確定起始物料的依據為：

• 1）. 起始物(wu)料不應該和最后的(de)活性物(wu)質的(de)結(jie)構在相對大小和復雜性方(fang)面很接近，但是(shi)取決于最終活性物(wu)質的(de)步驟數；

• 2）. 多重(zhong)合(he)成(cheng)(cheng)步驟(zou)應該將(jiang)起(qi)始物(wu)(wu)料和最(zui)終的(de)活性物(wu)(wu)質分開(kai)，一個合(he)成(cheng)(cheng)步驟(zou)是合(he)成(cheng)(cheng)中(zhong)共(gong)價鍵斷裂或形成(cheng)(cheng)的(de)階段，一個只(zhi)含有1-2步的(de)合(he)成(cheng)(cheng)工藝一般認為最(zui)終活性物(wu)(wu)質質量的(de)控制是不全面的(de)，只(zhi)有極少數的(de)較短合(he)作(zuo)路(lu)線是可以被(bei)接受的(de)比如簡單的(de)分子或推薦的(de)起(qi)始物(wu)(wu)料就(jiu)是CEP證書規范的(de)對(dui)象(xiang)；

• 3）. 工藝的(de)全面描(miao)述應該(gai)包括(kuo)涉及安全（雜(za)質）和或療效(xiao)具有關鍵(jian)作(zuo)用(yong)的(de)全部合成，例(li)如(ru)基(ji)因毒物質使用(yong)或者(zhe)形成的(de)步驟，對(dui)活性物質整體立體化(hua)(hua)學有影響(xiang)的(de)步驟或者(zhe)生(sheng)物催化(hua)(hua)劑轉(zhuan)化(hua)(hua)的(de)步驟。商(shang)業可得是(shi)確定起始(shi)物料的(de)一個不(bu)充分的(de)論證理(li)(li)由(you)(you)，除非提供上(shang)面描(miao)述的(de)額(e)外理(li)(li)由(you)(you)，否則起始(shi)物料由(you)(you)客戶合成生(sheng)產和那些商(shang)業可以采購的(de)起始(shi)物料是(shi)不(bu)被(bei)接(jie)受的(de)；

• 4）. 供應(ying)(ying)商應(ying)(ying)提供起始物料本身的(de)(de)制造(zao)信息，包(bao)括流程圖其涵(han)蓋足夠的(de)(de)合成步驟(zou)和關于合成中(zhong)使用的(de)(de)溶劑、試劑盒催化劑的(de)(de)信息，并且提供愿意接受(shou)檢查的(de)(de)聲明并采取相應(ying)(ying)的(de)(de)控(kong)制策略來確保起始物料制造(zao)工(gong)藝的(de)(de)耐(nai)受(shou)性和穩(wen)定性。

ICH在協調美日歐三方對起始物料選擇基本原則的基礎上基于科學和風險評估于2012年發布ICH Q11指導原則，制定了化學合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應考慮下述全部原則，而非僅嚴格遵循單個原則：

• 1）. 改變制(zhi)造(zao)工藝(yi)開始時的物料屬性(xing)或操作條件對原料藥質量的潛(qian)在影響較少；

• 2）. 企(qi)業是否對原料(liao)(liao)藥及原料(liao)(liao)藥制(zhi)造(zao)工藝(yi)的(de)控制(zhi)做了充分(fen)考慮，包括是否對雜質有適當的(de)控制(zhi)；

• 3）. 起(qi)始物料(liao)應當(dang)具有(you)明確的(de)(de)化學(xue)特性及結構(gou)，不能(neng)被分離的(de)(de)中間體通常不被當(dang)作合適的(de)(de)起(qi)始物料(liao)；

• 4）. 是(shi)原(yuan)料(liao)藥結構的(de)重要結構片(pian)段(duan)，此(ci)處的(de)結構片(pian)段(duan)用(yong)(yong)于(yu)區分起(qi)始物料(liao)與試劑(ji)、溶劑(ji)及其他(ta)原(yuan)料(liao)，用(yong)(yong)來制備鹽、酯或其他(ta)簡單衍生(sheng)物的(de)常用(yong)(yong)化(hua)學(xue)品是(shi)試劑(ji)，不能作為(wei)起(qi)始物料(liao)。

2005年(nian)CDE頒布的《化學藥物(wu)(wu)原料制(zhi)備和(he)結(jie)構確證研究(jiu)指導原則》中規定(ding)起始物(wu)(wu)料為(wei)：質量穩定(ding)可控(kong)，應有來源、標(biao)準和(he)供應商的檢驗報告，必(bi)要時應根(gen)據制(zhi)備工藝制(zhi)定(ding)內(nei)控(kong)標(biao)準。2015年(nian)CDE培訓(xun)中提到起始物(wu)(wu)料選(xuan)擇的基(ji)本原則為(wei)：

• 1）.應(ying)是原料(liao)藥的重要結構組成片段，反應(ying)試劑與溶(rong)劑不屬于(yu)起始(shi)物料(liao)；

• 2）.原(yuan)料藥生(sheng)產(chan)廠應對起始物料的(de)雜質（包括殘留(liu)溶劑與重金屬(shu)等(deng)毒性雜質）全(quan)面而準確的(de)了解，在此(ci)基(ji)礎(chu)上采用適當(dang)的(de)分析(xi)方法進(jin)行控制(zhi)，并根據各雜質對后續反應及終產(chan)品質量的(de)影(ying)響制(zhi)定合理的(de)限度要(yao)求(qiu)；

• 3）. 起始物(wu)料應有穩(wen)定的(de)、能滿足(zu)原料藥大規模生產的(de)商(shang)業化(hua)來(lai)源；

• 4）.起始物料供應商應有完善(shan)的生(sheng)(sheng)產與質量控制體系(xi)，并與原料藥生(sheng)(sheng)產廠家有良好(hao)的溝通與協(xie)作(zuo)關(guan)系(xi)，保證能始終按照統一(yi)的要求生(sheng)(sheng)產符合要求的起始物料。

3.  如何對起始物料進行選擇？

結合國內外起(qi)始物(wu)料選擇的相關(guan)原則(ze)和國內相關(guan)的審評要求制定以(yi)下(xia)起(qi)始物(wu)料的選擇要求：

• 1）. 對原料藥質量屬性影響較小。原料藥合成步驟的長短與風險之間的關系，需要考慮原料藥的物理性質以及雜質的形成、轉化和消除。起始物料與原料藥之間必須有多個合成步驟，中間體未進行分離純化的反應不算做合成步驟。合成步驟必須涉及到共價鍵的形成或斷裂，簡單的成酯、皂化反應、成鹽、重結晶、拆分或者精制不作為合成步驟，原料藥的合成必須有兩個以上的合成步驟。如果所擬定的起始物料是一種原料藥或者其已經作為原料藥被批準應用于上市許可的制劑中，則對其合成步驟數不做要求。

• 2）. 是否有充足的手段對其質量進行控制。包括是否能夠建立一套控制起始物料雜質（包括殘留溶劑、基因毒、試劑、催化劑、重金屬等）的分析方法。起始物料及其雜質不應該成為原料藥雜質的重要來源，分析方法應該能夠追蹤在后續工藝步驟中這些雜質及其衍生物的去向及去除。從質量控制的角度考慮，起始物料的化學結構應當容易與其異構體或者類似物相區別。結構復雜的化合物（如含有多個手型中心的化合物），一般需要通過復雜的合成工藝制定，其增加了原料藥的質量風險，故擬定的起始物料的化學結構中能夠形成異構體或類似物的結構和官能團不易過多，以利于對其進行質量控制。

• 3）. 如果原料藥生產工藝有多個支鏈，則每個支鏈追溯至其使用起始物料都適用ICH Q7的GMP條款。在GMP條件下實施生產步驟和適當的控制策略一起為原料藥質量提供保證。

• 4）. 起始物料應該具有明確的化學特性和化學結構。沒有分離出的中間體一般不能考慮作為起始物料。起始物料的名稱、化學結構、化學和物理特征與性質，以及雜質譜應有詳細的說明。

• 5）. 起始物料應該是原料藥的“重要結構片段”。“重要結構片段”是指對原料藥最終分子結構有貢獻的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的，常被申報人錯誤地解釋為原料藥結構相近。

• 6）. 起始物料供應商應有完善的生產與質量控制體系，能夠保證放大工藝穩定并滿足臨床實驗對原料藥的需求。

在論(lun)述(shu)起(qi)(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)選擇(ze)時，要采用適當的(de)(de)(de)(de)科學(xue)原(yuan)理進(jin)行論(lun)述(shu)，考慮(lv)整個合(he)成(cheng)方法和控(kong)制(zhi)(zhi)策略，結合(he)上述(shu)所有(you)(you)各類原(yuan)則(ze)(ze)，而非僅(jin)嚴格遵(zun)循(xun)單(dan)個原(yuan)則(ze)(ze)。通常，申報(bao)人/生產商會(hui)選擇(ze)少數幾個標準(zhun)，使用它們對起(qi)(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)選擇(ze)進(jin)行論(lun)述(shu)，例如(ru)，“化合(he)物(wu)X特性(xing)清(qing)楚，被分離，具有(you)(you)清(qing)楚的(de)(de)(de)(de)化學(xue)特性(xing)和結構(gou)，成(cheng)為(wei)原(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)的(de)(de)(de)(de)重(zhong)要結構(gou)片斷(duan)，因此(ci)根據ICH Q11它被選擇(ze)作(zuo)為(wei)起(qi)(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)(liao)”。這樣(yang)的(de)(de)(de)(de)論(lun)述(shu)不(bu)夠全面，因此(ci)不(bu)會(hui)被接受。僅(jin)僅(jin)只有(you)(you)控(kong)制(zhi)(zhi)策略的(de)(de)(de)(de)話，是不(bu)足以作(zuo)為(wei)起(qi)(qi)始(shi)(shi)物(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)論(lun)證依據的(de)(de)(de)(de)。同樣(yang)，合(he)成(cheng)路線很長并不(bu)能彌補(bu)很差的(de)(de)(de)(de)控(kong)制(zhi)(zhi)策略。

參(can)考文獻(xian)：

［1］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients

［2］FDA． Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )

［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances

［4］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie

［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化(hua)學藥物原(yuan)料藥制(zhi)備和結構確證研究的(de)技術(shu)指導原(yuan)則．

［8］CDE．《化學藥物原料制備和結構確(que)證研究指(zhi)導原則(ze)》

［9］CDE．《化學藥品新注冊分(fen)類申報資料(liao)要求（試行(xing)）》（2016年第80號(hao)文）

［10］王宏(hong)亮等．化學合(he)成原(yuan)料藥(yao)起始物料國內(nei)外相關要求的比較