一、項目簡介

1、名詞概念
COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡稱COS，現在簡稱CEP；
ASMF/EDMF：活性成分檔案/歐洲藥物主文件（Active Substance Master file/European Drug Master File）；
EDQM：歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；
EMA歐洲藥品管理局
 
2歐洲相關申請介紹
根據歐盟有關指令，任何希望在歐洲共同體市場上市的人用藥品（指制劑藥品）必須通過不同的程序（成員國程序、互認程序、非集中審評、集中程序）向有關主管當局（成員國或EMA）提出藥品上市許可申請（Marketing Authorization Application，簡稱MAA），經過審查評價后獲得上市許可（Marketing Authorisation ,簡稱MA）后才能夠合法上市。
MAA審評中有關原料藥的信息可通過三種形式提供：
（1）直接包含在MAA的申請文件中
原料藥信息必須全部在MAA文件中公開，用于審查和評價。因此當MA申請人和原料藥供應商不是同一方、而原料藥供應商又不愿意將原料藥的某些保密信息披露給MA申請人時，這種方式就不適用。
（2）通過EDMF程序
EDMF程序是原料藥供應商將原料藥的質量信息以一個獨立的歐洲藥物主文件（European Drug Master File,簡稱EDMF）直接提供給當局，用以支持某一個MAA的評審。EDMF是歐盟的藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的活性原料(API)的技術性支持文件。歐盟成員國的制藥企業將原料藥品生產廠商編制的EDMF與其注冊文件一起提交給歐盟的藥品注冊當局審查，EDMF經審查通過后會得到一個編號(Reference No.)，此文件也可以同時提交給其他的歐盟成員國的制藥企業使用。一般EDMF文件采用CTD格式。
EDMF的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當原料藥物的生產廠家(ASM，即 The Active Substance Manufacturer)不是藥品制劑上市許可證的申請人時，也就是說當制劑生產廠家使用其它廠家生產的原料藥物生產制劑時，為了保護原料藥物的生產及質量管理等方面有價值的技術機密而由原料藥物的生產廠家提交給歐洲官方機構的文件。分為公開部分和保密部分。保密部分由原料藥生產廠家直接遞交給當局。
EDMF程序的缺點是，當多個制劑產品的MAA都使用同一個原料藥供應商時，原料藥供應商必須向每一個用戶提供不同要求的信息，而不同藥管當局都要對同一個供應商的同一原料藥各評審一遍。這種情況，對于那些有統一歐洲藥典標準的原料藥同樣存在。為此，歐洲委員會通過決議，指定由歐洲藥典委員會分立出“歐洲藥品質量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一譯“歐洲藥品質量理事會”）,建立新的程序以解決這個難題，此即CEP程序。 
適用范圍
EDMF適用于以下三類原料藥的申請:
--仍由專利保護的新的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中;
--已過專利保護期的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中;
--包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥，當這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質并且藥典專論不能足夠控制其質量的方法生產時。
變更與更新
如果EDMF持有人需要對EDMF的公開部分和保密部分做出變動，則任何變動均要向主管當局或EMEA上報，并通知所有申請人。若僅是修改EDMF的保密部分，并且生產采用的質量標準和雜質范圍均沒有發生改變，修改信息只需提供給主管當局;如果需要修改EDMF的公開部分，此信息必須提供給其他申請人和使用此EDMF的藥品上市許可證的持有人，所有涉及到的申請人將通過適當的變更程序修改他們的上市許可證申請文檔。
EDMF持有人應對EDMF文件在現行的生產工藝，質量控制，技術發展法規和科研要求方面保持內容更新。如果沒有任何改變，在歐盟內使用此EDMF的第一個五年后，EDMF持有人應正式聲明EDMF文件的內容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請人或制劑生產廠家的名單。
遞交程序
根據歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時遞交，并且只有歐洲的制劑生產廠家及其授權的代表(如進口商)才能遞交EDMF。
文件審評
當EDMF文件被提交后，歐洲各國的主管當局或歐洲藥物評審局(EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product)會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內直接轉給EDMF持有人(EDMF Holders)，但主管當局或EMEA會將上述情況連同所提問題的性質通知申請人。EDMF持有人將有責任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評審機構。
（3）CEP程序
法規依據：
1998年，根據《公眾健康委員會決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質量管理局”（EDQM），對于已經收載到《歐洲藥典（EP）》的原料藥啟動了一個獨立的質量評價程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡稱COS，現稱CEP），對于通過認證的原料藥/藥用輔料，將授予一個“歐洲藥典適用性證書”，即CEP證書。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書信息替代CTD格式中的原料藥資料部分。
認證內容：
CEP認證分兩部分工作：申請文件評審和生產現場的符合性檢查。
申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產品的質量控制。
現場檢查的核心是兩個符合：現場實際情況與申請文件符合；產品的生產與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
現場檢查不是所有產品簽發證書的充要條件，但申請人必須承諾無論是證書前或證書后都愿意接受現場檢查。現場檢查通常是高風險產品證書發放的前提條件。
申請人資格：
全世界的原料藥生產商或其代理商均可以作為CEP證書的申請人和證書持有人。
擬申請藥品的資格：
收載于《歐洲藥典》的非專利保護的原料藥和藥用輔料均可申請CEP。
申請內容：
CEP認證分兩部分工作：申請文件符合性評審和生產現場的符合性檢查。
申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產品的質量控制。
現場檢查的核心是兩個符合：現場實際情況與申請文件符合；產品的生產與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
現場檢查不是所有產品簽發證書的充要條件，但申請人必須承諾無論是證書前或證書后都愿意接受現場檢查。現場檢查通常是高風險產品證書發放的前提條件。
申請人資格：
全世界的原料藥生產商或其代理商均可以作為CEP證書的申請人和證書持有人。
擬申請藥品的資格：
收載于《歐洲藥典》的非專利保護的原料藥和輔料均可申請CEP。
 
３．工作內容
1. CEP申請文件的制作及CEP證書獲得， 包括CEP新申請，變更和再注冊；
2. 根據申報的注冊文件、歐洲原料藥GMP法規（ICH Q7 GMP）及歐盟其它GMP相關要求和ＩＣＨ指南為標準，幫助客戶做好EDQM的“現場符合性檢查”的各項準備工作,最終通過現場檢查。
 
工作流程
 1、首次現場
 （１）根據客戶對CEP申請工作的計劃、目標與要求制定相應的申報計劃，提出具體的項目工作任務列表；
 （２）了解生產現場和ＧＭＰ符合性的軟件，硬件準備情況；
  （３）對客戶基礎資料的準備人員進行培訓，包括：EDQM介紹；原料藥的CEP申請；CEP編寫大綱培訓等
 （４）根據現場考察，做出客觀評估，給出書面整改措施建議表。       
（５）針對關鍵與困難信息資料的準備指導或提供必要的實驗方案。
（６）對客戶提供的中文基礎資料進行審核與確認，編寫制作英文的主體申請文件（M3）
  （７）負責撰寫專家摘要報告（M2）和制作行政申請信息部分（M1）。
（８）負責申請文件的遞交和與歐洲藥管當局的聯絡，以及歐洲提出的相關缺陷的回復。