大(da)(da)家好，今(jin)天(tian)在這里由我與大(da)(da)家一(yi)起分(fen)享原(yuan)料藥(yao)的工藝驗證相關內容，本次分(fen)享涉(she)及內容為非無菌原(yuan)料藥(yao)，無菌原(yuan)料藥(yao)不涉(she)及。分享(xiang)過程中(zhong)有任何不合理的地(di)方(fang)請大(da)家指出。

原料藥工藝(yi)驗(yan)證 

一、相關法規及術語 

相關法規：

藥品生產質(zhi)量管理規范（2010年修訂）原料藥附錄

ICH Q7A：原料藥GMP指南

相關術語：

非無菌原料藥(yao)：法定(ding)藥(yao)品標準(zhun)中未列(lie)有無菌檢查項目的原料(liao)藥(yao)。

關(guan)鍵質(zhi)量屬性(xing)（CQA）定義：指(zhi)某種物理(li)、化學、生物學、或(huo)微生物學的(de)性質，應(ying)當有適當限度、范圍(wei)或(huo)分布，保證預(yu)期的(de)產品質量。（2010版GMP 附錄2原料藥）

關鍵工藝參(can)數(shu)（CPP）定義：凡是(shi)對(dui)工藝安全及其(qi)對(dui)產品質(zhi)量直(zhi)接造成影響的參數。可能(neng)對產品(pin)質(zhi)量造成影響的關鍵工藝參(can)數。（藥(yao)品GMP指南原料藥(yao)）。此(ci)工藝參數的(de)變化會(hui)影響(xiang)關鍵質量屬性，因(yin)此(ci)需要被監控及控制，確保生產產品(pin)的(de)質量。

溶劑(ji)：中(zhong)間體或(huo)(huo)原料藥(yao)中(zhong)用作(zuo)制(zhi)備溶液(ye)或(huo)(huo)懸浮液(ye)的(de)載體的(de)無機(ji)或(huo)(huo)有機(ji)液(ye)體。（ICH Q7A）

雜質：存在(zai)于(yu)中間體或原料藥(yao)中，任何(he)不希望得到的(de)成(cheng)分。（ICH Q7A）

工藝助劑：在原料藥或(huo)中(zhong)間(jian)產品生產中(zhong)起輔助作(zuo)用、本(ben)身不參與化學或(huo)生物(wu)學反應的物(wu)料（如助濾(lv)劑、活性炭(tan)，但不包括溶(rong)劑）。（2010版GMP 附(fu)錄2原(yuan)料藥）

母液：結晶或分離(li)后剩下的(de)殘留液。（2010版GMP 附錄(lu)2原料藥）

二、驗證前的準備

1、確認關鍵質量(liang)屬性（CQA）

CQA舉例：性狀、鑒別(bie)、含(han)量、物(wu)化性質（PH、熔點、折(zhe)光率等）、純(chun)(chun)度、粒度、晶型，微生(sheng)物(wu)純(chun)(chun)度等

2、確認關鍵工藝參(can)數及(ji)其(qi)控制(zhi)范圍（CPP）

可能(neng)對產品質量造(zao)成影響的典(dian)型(xing)“關鍵工藝參數”，包括如下幾個(ge)方面：溫(wen)度(du)(du)、壓(ya)力（真空）、重(zhong)量(liang)(liang)、質量(liang)(liang)、體積、濃度(du)(du)、pH 值(zhi)、時間(jian)（持續時間(jian)）、尺寸、數(shu)量(liang)(liang)、滴加速(su)(su)度(du)(du)、加熱或冷卻速(su)(su)率(lv)、攪拌(ban)轉速(su)(su)等(deng)。

在對“關鍵工藝參數”進行鑒(jian)別之(zhi)前，有(you)必(bi)要(yao)將整個(ge)工藝分(fen)解成(cheng)不同的多個(ge)定義(yi)的工藝步驟(zou)。這樣做的(de)(de)目(mu)的(de)(de)是，可(ke)以通過檢(jian)測每個(ge)工藝步(bu)驟的(de)(de)結果，分(fen)別評(ping)估每個(ge)關鍵(jian)參數對產品質量(liang)和收率的(de)(de)影響。

3、關鍵工(gong)藝步(bu)驟

通(tong)過風險評估確定關鍵工(gong)(gong)藝(yi)步(bu)驟，因(yin)為，并(bing)不是(shi)所(suo)有工(gong)(gong)藝(yi)步(bu)驟都(dou)需要驗(yan)證，要將驗(yan)證的重點放在關鍵工(gong)(gong)藝(yi)步(bu)驟上(shang)。關(guan)鍵(jian)步驟包(bao)括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的(de)步(bu)驟(zou)；所有影響鑒(jian)定、純度或規格(ge)的步驟(zou)；延長儲(chu)存期(qi)的步驟。

例如(ru)： 
－ 有相變的步驟（溶解、結晶、離(li)心、過濾(lv)等）
－引起化學反應的步驟(zou)
－改變溫度或(huo)PH值的步驟
－多批原料(liao)的混合及引起表(biao)面積(ji)、粒(li)度(du)、堆密度(du)或(huo)均勻(yun)性變化的步驟
－除去關鍵雜(za)質(zhi)的(de)步驟(zou)
－引入關(guan)鍵雜質的步驟

關于原料藥外包裝工藝(yi)的驗證

對于制劑(ji)產品，所有的(de)操(cao)作都屬于工(gong)藝驗證范(fan)圍。對于原料藥一(yi)般(ban)控制(zhi)關鍵工(gong)藝和工(gong)序(xu)，外(wai)包裝(zhuang)一(yi)般(ban)不屬于工(gong)藝驗證(zheng)范圍(wei)，但是如(ru)果外(wai)包裝(zhuang)中(zhong)有自動化系統參與包裝(zhuang)，應該納入工(gong)藝驗證(zheng)范圍(wei)。

三、驗證過程

工(gong)藝驗(yan)證方案應(ying)該包括哪些內(nei)容，在這里我就不再詳細(xi)說明了，在此重點強調(diao)工(gong)藝驗(yan)證方案中(zhong)的驗(yan)證過程要寫明每一工(gong)藝步驟的目(mu)的和關(guan)鍵參(can)數；取(qu)樣(yang)(yang)計劃(hua)（計劃(hua)中應包括取(qu)樣(yang)(yang)位置、取(qu)樣(yang)(yang)時間、取(qu)樣(yang)(yang)量、取(qu)樣(yang)(yang)方(fang)式(shi)等(deng)）；測試計(ji)劃（需要測試的項目(mu)；可接受標準及結(jie)果記錄）

例如(ru)：離心工藝

目(mu)的：驗(yan)證離心、洗滌(di)的效能，以證明每機離心濾餅中殘留溶劑、有機雜質、無機雜質等達到要求；

關鍵參(can)數：離(li)心(xin)洗滌所用(yong)(yong)溶(rong)劑的濃度及用(yong)(yong)量，洗滌的順序，離(li)心(xin)、洗滌、甩干的時間；

取樣計(ji)劃：離心(xin)后，一般(ban)固液(ye)分離每機濕料至(zhi)少取一個樣(yang)品；

測試計劃及可接受標準：色(se)譜純度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等項目(mu)。

四、雜質的研究

法規要求

第(di)二十(shi)三條：工(gong)藝(yi)驗證應當證明(ming)每種原料藥的(de)雜(za)質都在規定的(de)限度(du)內(nei)，并與工(gong)藝(yi)研(yan)發(fa)階段確定的(de)雜(za)質限度(du)或者(zhe)關鍵(jian)的(de)臨床和毒理研(yan)究批(pi)次(ci)的(de)雜(za)質數量(liang)相當。 
第(di)四十條：按(an)受(shou)控(kong)的(de)常(chang)規生產工藝生產的(de)每種原料藥應當(dang)有(you)雜質(zhi)檔案。雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)檔案應當描述產(chan)品中存在的(de)(de)(de)已知和(he)未知的(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)情況注(zhu)明觀(guan)察到的(de)(de)(de)每一雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)鑒別(bie)(bie)或(huo)定性(xing)分析指標（如保留時間）、雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)含量范圍，以及(ji)已確認雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)類別(bie)(bie)（如有機(ji)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)、無機(ji)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)、溶劑(ji)）。雜(za)質分布一(yi)般與原料(liao)藥(yao)(yao)的(de)(de)生(sheng)產(chan)工藝(yi)和所(suo)用(yong)起始(shi)原料(liao)有(you)關，從植物(wu)(wu)或動物(wu)(wu)組織制得(de)的(de)(de)原料(liao)藥(yao)(yao)、發酵生(sheng)產(chan)的(de)(de)原料(liao)藥(yao)(yao)的(de)(de)雜(za)質檔(dang)案(an)通常不一(yi)定有(you)雜(za)質分布圖。

第四十一(yi)條：應當定期將產(chan)品的(de)雜質分(fen)析資料(liao)(liao)與注冊申(shen)報(bao)資料(liao)(liao)中(zhong)的(de)雜質檔案(an)，或與以(yi)往(wang)的(de)雜質數(shu)據相比較，查明原(yuan)料(liao)(liao)、設(she)備(bei)運行參數(shu)和生產(chan)工(gong)藝(yi)的(de)變(bian)更所致原(yuan)料(liao)(liao)藥質量的(de)變(bian)化。

雜質可能(neng)的來源：起始原料的(de)殘(can)(can)留、中間體(ti)的(de)殘(can)(can)留、起始物料帶來的(de)雜質、試劑、溶劑、催(cui)化劑、反應副(fu)產物、降(jiang)解(jie)產物

雜質(zhi)一(yi)般包括：無機雜質（重金屬(shu)（催化劑）、硫酸鹽、氯(lv)化物(wu)等）、有(you)機雜質、殘留溶劑。

對(dui)于新的生產工藝，應該對(dui)雜(za)質(zhi)的分布情況（定性(xing)、定量）進行(xing)研究，進行(xing)不(bu)同批(pi)次之間的比較(jiao)，雜(za)質(zhi)含量應該一(yi)致并且符合標準。如果某(mou)批(pi)產品雜質(zhi)有劇烈(lie)波動，必須調(diao)查(cha)。

對于(yu)成(cheng)熟的(de)生產工(gong)藝，如果進行工(gong)藝革新和(he)生產地址(zhi)的(de)變化，應該進行工(gong)藝再驗證；除驗證(zheng)批次以(yi)外，還要和以(yi)前(qian)的工藝驗證(zheng)結果進(jin)行比較，質(zhi)量應該相當或(huo)者更好(hao)。

對于已生產多年但(dan)無雜質(zhi)檔案(an)的產品，也(ye)應按照要求建立雜志檔案(an)，可(ke)收(shou)集一定數(shu)量批次的產品，從無機雜質(zhi)、有機雜質(zhi)及殘(can)留溶(rong)劑三個方面(mian)進行匯總分析。

五、物料和溶劑的回收

法(fa)規要求：

第三(san)十八條物料(liao)和溶劑的(de)回收：

(一）回收(shou)反(fan)應物、中間產品(pin)或(huo)(huo)原(yuan)料藥（如從母液或(huo)(huo)濾液中回收(shou)），應當有(you)經批準(zhun)的(de)(de)回收(shou)操作規程，且回收(shou)的(de)(de)物料或(huo)(huo)產品(pin)符合與預(yu)定用途相適應的(de)(de)質量標準(zhun)。

(二）溶劑可(ke)以回收。回收(shou)的(de)溶劑在同(tong)品種相(xiang)同(tong)或不同(tong)的(de)工藝步驟(zou)中重(zhong)新使用的(de)，應當對回收(shou)過程進行控制和(he)監測，確保回收(shou)的(de)溶劑符合(he)適當的(de)質量標準。回收的溶劑(ji)用于(yu)其他品種(zhong)的，應當證明不會對產(chan)品質量(liang)有不利(li)影響(xiang)。

(三）未使用過和回收的(de)溶劑混合時(shi)，應(ying)當有足夠的(de)數據表明其對生產工(gong)藝的(de)適(shi)用性。

(四） 回收(shou)(shou)的(de)(de)母液和溶劑(ji)以(yi)及(ji)其他回收(shou)(shou)物料的(de)(de)回收(shou)(shou)與使(shi)用，應當有完整、可追(zhui)湖(hu)的(de)(de)記錄(lu)，并定期檢測雜質 。

溶劑和(he)母液回(hui)收的(de)意義：減少污染排放；降低成本。

回收(shou)工藝屬于正規生(sheng)產工藝的一部分，所以不應(ying)回避和隱瞞。

溶劑回收(shou)的基本原(yuan)則(ze)：

溶劑可以回收(shou)，進行套(tao)用，但(dan)是(shi)不能(neng)帶入超過標(biao)準(zhun)的(de)雜質，造(zao)成(cheng)交(jiao)叉污染。套用的溶媒會進入不同的工(gong)藝階段，如果控制不當，會造成嚴重后果；

回收(shou)的(de)溶劑業界常見的(de)做法是(shi)使(shi)用在相同的(de)工藝中。一(yi)般不(bu)用于其他原(yuan)料藥的生產，也不(bu)用于最終的精制步(bu)(bu)驟(zou)，最好用于同(tong)一(yi)原(yuan)料藥的同(tong)一(yi)合成步(bu)(bu)驟(zou)；

隨著物料(liao)的多次(ci)套用(yong)，微量(liang)雜(za)質(zhi)會積累，導致最后(hou)無法除掉，所(suo)以(yi)回收溶劑(ji)(ji)的使用(yong)和套用(yong)比例(li)、套用(yong)次(ci)數應(ying)該進行驗證，證明(ming)此限度之內不(bu)會影響下一(yi)批(pi)次(ci)的雜(za)質(zhi)含量(liang)。如果無限套用(yong)，需要證明(ming)回收溶劑(ji)(ji)具有與新鮮溶劑(ji)(ji)等(deng)同的質(zhi)量(liang)標準；

將(jiang)回收的(de)(de)溶劑用在(zai)不(bu)同的(de)(de)工藝中，ICHQ7并沒(mei)有(you)反(fan)對這(zhe)種(zhong)行為，但這(zhe)種(zhong)情況顯然存在(zai)交叉污(wu)染(ran)風險則需要格外(wai)慎重。這(zhe)時企(qi)業(ye)需要說明(ming)回收溶劑共(gong)用的(de)(de)合(he)理性和(he)(he)適用性，以及制定科學(xue)合(he)理的(de)(de)檢驗方(fang)法和(he)(he)殘留(liu)限(xian)度加以控制；

注意：ICHQ7第14.4章節對(dui)回收溶劑的(de)要求是控制和監測(ce)，并(bing)未強制進(jin)行(xing)驗證。因此企業可以根據(ju)自己的情(qing)況選(xuan)擇制(zhi)訂合理的控(kong)制(zhi)和監測方(fang)式。
母液回收的基本(ben)原則(ze)：

對(dui)結晶工序產(chan)生(sheng)的(de)(de)母液進行回收(shou)時(shi)，回收(shou)的(de)(de)物料(liao)一般要返回到上一步脫色工藝(yi)；要有驗證(zheng)確認回(hui)收中間體或原料藥(yao)的(de)最(zui)大套用比例(li)，在此比例(li)內不會影響下一批次(ci)產品的(de)雜質含(han)量。
 

六、生產工藝的再驗證

生產工藝的再(zai)驗證主(zhu)要針對(dui)以下兩(liang)種情況(kuang)：

當發生(sheng)可能影響產品質(zhi)量(liang)的變更(geng)或出(chu)現異常情況時，應通(tong)過風險評估確(que)定是否需進行再(zai)驗(yan)證以及確(que)定再(zai)驗(yan)證的范圍和程度。可(ke)能需要進行再驗證的情況包括但(dan)不局限(xian)于：

－關鍵起始物料的變更（可能影響(xiang)產(chan)品質量(liang)的物理(li)性質如密度(du)、粘(zhan)度(du)或粒度(du)分布）；

－關鍵起(qi)始物料生產商(shang)的變更；

－包(bao)裝材(cai)料的變更（例如(ru)塑料代替玻璃）；

－擴大或減小生(sheng)產批量；
－技術、工(gong)藝或工(gong)藝參數的變(bian)更（例如混合時間的變(bian)化(hua)(hua)或干燥溫度的變(bian)化(hua)(hua)）；設(she)備(bei)的變(bian)更（例如增加了自動(dong)檢查系統）；設(she)備(bei)上相同部(bu)件(jian)的替換通常不(bu)需(xu)要進(jin)行再驗證(zheng)，但可能影響(xiang)產品質量的情況除(chu)外；

－生產工藝從(cong)一個(ge)公司、工廠(chang)或建筑(zhu)(zhu)轉移到其它公司、工廠(chang)或建筑(zhu)(zhu)；

－反(fan)復出(chu)現的不良(liang)工藝趨(qu)勢(shi)或IPC 偏差、產品(pin)質(zhi)量問題(ti)、或超標結果（這些情(qing)況(kuang)下應(ying)先確定并消除(chu)引起質(zhi)量問題(ti)的原因，之后再進行(xing)再驗證）；

－異常情(qing)況(kuang)（例如，在(zai)自檢過程中或工藝數據(ju)趨勢分析中發現(xian)的(de)）。

常見(jian)疑問解答(da)：

Q：如何(he)確(que)認回收溶劑(ji)的套用(yong)比例、套用(yong)次數？

答：一(yi)般收集10批－30批的(de)數據來分析殘留(liu)溶劑的(de)積累。除對(dui)回收溶劑(ji)做(zuo)質量標(biao)準(zhun)檢(jian)測，還需對(dui)回收溶劑(ji)的成品全(quan)檢(jian)，并與套用之前批(pi)次(ci)的成品全(quan)檢(jian)數據進行(xing)對(dui)比，對(dui)該批(pi)的成品全(quan)檢(jian)數據進行(xing)評估(gu)。