摘要：生物樣品分析是進行藥代動力學（PK）、生物利用度（BA）、生物等效性（BE）研究及藥代動力學（PK）/藥效動力學（PD）分析的基礎。本文針對(dui)目(mu)前申報(bao)資料中生(sheng)物樣品分(fen)析準確性方(fang)面存在的(de)問題，分(fen)析探(tan)討(tao)其產生(sheng)的(de)原因及(ji)改進(jin)措施，以期提高生(sheng)物樣品分(fen)析的(de)質量。

生物樣品分析是指對來自動物或臨床的生物樣本中的藥物、代謝物、生物標志物的分析^[1]。本文探討的問題主要涉及來自臨床的血、尿樣品的分析，這些問題同樣也適用于臨床前動物血、尿樣品，以及來自動物和人體的其他樣品，如糞便、組織、細胞等。

 在藥品審評過程中，審評員經常會發現不符合常理的事情。如在真實性、方法學、測試批按照目前指導原則進行審評均不存在問題的前提下，就AUC均值(zhi)而言，同(tong)(tong)一(yi)企業的藥(yao)品作為參比制(zhi)劑（批(pi)號(hao)不同(tong)(tong)）在同(tong)(tong)一(yi)試驗單位(wei)測(ce)(ce)試，前后(hou)獲得的數據最大會相差6倍；同(tong)(tong)一(yi)企業的試驗藥(yao)品，同(tong)(tong)一(yi)批(pi)號(hao)、同(tong)(tong)一(yi)劑量，在兩個單位(wei)按照(zhao)相同(tong)(tong)條件分(fen)別(bie)試驗和測(ce)(ce)試，提供的AUC均值(zhi)數據相差近2倍。

以上(shang)個(ge)例所反映的(de)情況為(wei)數據準(zhun)確(que)性的(de)問(wen)(wen)(wen)題(ti)。究竟(jing)是(shi)(shi)那些因素導(dao)致(zhi)了這(zhe)些問(wen)(wen)(wen)題(ti)，解開這(zhe)個(ge)謎團的(de)最(zui)直(zhi)接的(de)方(fang)法是(shi)(shi)對出(chu)現(xian)(xian)(xian)問(wen)(wen)(wen)題(ti)的(de)樣品(pin)重(zhong)(zhong)新進行分析(xi)，看(kan)看(kan)究竟(jing)是(shi)(shi)哪方(fang)面(mian)出(chu)現(xian)(xian)(xian)了問(wen)(wen)(wen)題(ti)，是(shi)(shi)標準(zhun)品(pin)的(de)問(wen)(wen)(wen)題(ti)、測試問(wen)(wen)(wen)題(ti)還(huan)是(shi)(shi)確(que)實(shi)是(shi)(shi)受試者自身的(de)差異造成(cheng)的(de)？但實(shi)際(ji)上(shang)，重(zhong)(zhong)復(fu)測定存(cun)在著(zhu)很多困難，提交資料的(de)單位(wei)有時(shi)早期并不知道數據的(de)差異，待審評中(zhong)(zhong)心發現(xian)(xian)(xian)這(zhe)個(ge)問(wen)(wen)(wen)題(ti)時(shi)，時(shi)間(jian)已經(jing)過(guo)去(qu)很久，保存(cun)的(de)樣品(pin)不能確(que)定是(shi)(shi)否還(huan)穩定，再分析(xi)失去(qu)了意義；另外，這(zhe)其中(zhong)(zhong)還(huan)涉(she)及到(dao)經(jing)費、方(fang)法重(zhong)(zhong)現(xian)(xian)(xian)等問(wen)(wen)(wen)題(ti)。因此，目前(qian)多數還(huan)無法知道其中(zhong)(zhong)的(de)確(que)切原因。

藥代動力學、生物等效性研究的指導原則已經頒布多年^[2,3]，被國內單位所廣泛接受。在進行生物樣品測定時，首先應建立分析方法，并按照要求進行方法學考核，只有考核通過時，才能進行樣品測試。方法學考核時要求考察專屬性、線性、最低定量限、回收率、稀釋完整性（必要時）、基質效應、穩定性等。但要注意，在考核過程中，如果標準品純度有誤或未加校正、配制的母液濃度錯誤、天平或容器計量不準、使用與測試基質不同的空白生物樣品基質（如臨床上用的成份血漿做方法學考核的空白基質）、線性和質控樣配制不規范等，這些問題均不會影響方法學考核的通過和樣品測試結果批符合要求，但均可以造成準確度的巨大差異。

準(zhun)確(que)(que)的(de)數(shu)據(ju)是一切分(fen)析的(de)基礎，不準(zhun)確(que)(que)的(de)數(shu)據(ju)會(hui)產生嚴重的(de)誤導作用，造成時間、金(jin)錢的(de)浪費，甚(shen)至導致(zhi)本可(ke)以上(shang)(shang)市(shi)的(de)藥(yao)物被(bei)拒批。例如，對于濃度依賴性抗(kang)菌(jun)藥(yao)物，如果(guo)(guo)AUC測定(ding)(ding)不準(zhun)確(que)(que)，則(ze)(ze)不能正確(que)(que)地(di)通過(guo)AUC/MIC比值來(lai)確(que)(que)定(ding)(ding)最佳給藥(yao)劑量(liang)(liang)；再(zai)例如，注冊分(fen)類(lei)3藥(yao)品的(de)PK橋接(jie)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)，在(zai)沒有國外人(ren)群(qun)作為參(can)比的(de)情況下，如果(guo)(guo)存在(zai)測定(ding)(ding)結果(guo)(guo)的(de)不準(zhun)確(que)(que)，則(ze)(ze)不易(yi)正確(que)(que)判斷種族差異(yi)的(de)大(da)小(xiao)，無法橋接(jie)國外豐富的(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)數(shu)據(ju)。創新藥(yao)物的(de)開發過(guo)程中(zhong)(zhong)，需要(yao)沿(yan)著安全有效、質量(liang)(liang)可(ke)控(kong)這(zhe)條(tiao)主線逐步推(tui)進，臨(lin)床(chuang)前(qian)和臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)均(jun)需要(yao)為這(zhe)一主線服務，各(ge)種數(shu)據(ju)互相(xiang)佐證、形成證據(ju)鏈，最大(da)可(ke)能地(di)揭(jie)示藥(yao)物在(zai)體內的(de)作用規(gui)律(lv)(lv)，支(zhi)持(chi)新藥(yao)上(shang)(shang)市(shi)。而在(zai)這(zhe)一過(guo)程中(zhong)(zhong)，大(da)量(liang)(liang)未知因(yin)(yin)(yin)素摻(chan)雜其(qi)中(zhong)(zhong)。一般(ban)可(ke)通過(guo)固(gu)定(ding)(ding)可(ke)控(kong)因(yin)(yin)(yin)素，暴(bao)露不可(ke)控(kong)因(yin)(yin)(yin)素，尋找其(qi)中(zhong)(zhong)的(de)規(gui)律(lv)(lv)。如果(guo)(guo)摻(chan)入數(shu)據(ju)不準(zhun)確(que)(que)這(zhe)一實際上(shang)(shang)可(ke)以控(kong)制的(de)因(yin)(yin)(yin)素，除不利于原因(yin)(yin)(yin)分(fen)析外，還會(hui)誤導決策人(ren)和審評人(ren)，長期下去會(hui)嚴重阻礙(ai)新藥(yao)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)和評價質量(liang)(liang)的(de)提高。

（一）原因分析和策略

出現以上準確性問題，其原因是多方面的，有的原因已知，有的原因未知。因此，采取的對策可以是針對性的，也可以是預防性的。依據作者經(jing)驗(yan)，建議如下(xia)策略，供申辦者和研究單(dan)位參考。    

1、參照藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）的要求，對比本單位的不足并加以改進；建立和健全獨立運行的質保體系，使質保真正地在試驗前、試驗中、試驗后發揮作用，而不是走過場。     

2、生物樣品測試承擔單位應積極分析數據差異的原因，尤其是一個單位前后時間承擔了同一個項目時。獲(huo)得的(de)(de)數據(ju)要進行(xing)多方面對比，如與原(yuan)研企業、國內外文獻、本(ben)單(dan)位(wei)以(yi)往(wang)獲(huo)得的(de)(de)結果(guo)進行(xing)對比，如出現了較大(da)的(de)(de)差異，應積極分析其原(yuan)因并加以(yi)克服(fu)，并在今后的(de)(de)試驗中(zhong)避免再次發生(sheng)。  

 3、測試人員應相對固定，對人員流動比較大的單位，如一些高校單位、合同研究單位，承擔樣品(pin)分(fen)析的負責人要(yao)采取措施(shi)保證(zheng)一個分(fen)析項目(mu)中測試(shi)(shi)人員相對穩(wen)定(ding)，且(qie)對加入的新人需(xu)要(yao)經過培訓(xun)、能力測試(shi)(shi)等措施(shi)后方可以安排(pai)其測試(shi)(shi)任(ren)務。

4、對于樣品采(cai)集與測試不在(zai)一(yi)地進行或(huo)樣品轉(zhuan)移時(shi)間比較(jiao)長時(shi)，申辦(ban)者或(huo)研究單位(wei)應(ying)有相應(ying)措施保(bao)證樣品在(zai)轉(zhuan)移過程(cheng)的穩定并用數據說(shuo)明。

5、對于樣品分析跨度時間比較長或多個相關試驗同時或先后進行時，申辦者應采取措施保證不同時間、不同地點的試驗結果的一致性。一般情況下，不建議頻繁更換樣品測試單位，確實需要更換時，應進行實驗室比對試驗（樣品互測），確保試驗數據的一致性；使用(yong)不同的方(fang)法進行(xing)測定時，建議進行(xing)交(jiao)叉驗(yan)證(zheng)。

6、由于測試單位提供的數據可以作為支持新藥上市的依據，承擔測試的試驗單位應確保當試驗數據與申辦者利益出現沖突時能夠處在公正立場，為(wei)數據質(zhi)量負責(ze)，而(er)不是為(wei)試驗結果負責(ze)，杜絕造假(jia)事件和提供虛假(jia)數據的發生。

（二）提高研究數據質量的經驗介紹

1、儀器狀態：生物樣品分析需要極高的靈敏度和準確度，涉及的儀器，其狀態必須處于最佳狀態，且多數儀器需要計量認證，必要時還可以進行3Q認證（IQ/OQ/PQ）。

2、對照品（標準品）：首選國家對照(zhao)(zhao)品（標準(zhun)品）；對于從試劑(ji)公司(si)購買、自制(zhi)的對照(zhao)(zhao)品要保證批(pi)次(ci)之間的一(yi)致性，提供分析證書(shu)；一般情況下，不用自身制劑作為對照品。用對照品計算儲備液的濃度時，除含量折算外，還需注意是否需要扣去鹽基、水份。如用(yong)原料藥做對(dui)照(zhao)品(pin)(pin)(pin)，原料藥檢驗報告中(zhong)的(de)含(han)量，往往是以(yi)干品(pin)(pin)(pin)計，已經(jing)去掉了水(shui)份(fen)，而(er)稱量時必須(xu)考慮到水(shui)份(fen)的(de)影響。對(dui)照(zhao)品(pin)(pin)(pin)開封后應盡(jin)快使(shi)用(yong)，避免吸潮和(he)分解。對(dui)于開展周期比較長的(de)臨(lin)床試驗，對(dui)照(zhao)品(pin)(pin)(pin)的(de)批次(ci)(ci)不要(yao)更換太頻(pin)，在保證穩定的(de)情況(kuang)下(xia)，盡(jin)量使(shi)用(yong)同一批對(dui)照(zhao)品(pin)(pin)(pin)，這要(yao)求一次(ci)(ci)要(yao)購買或(huo)制(zhi)備足(zu)夠量的(de)對(dui)照(zhao)品(pin)(pin)(pin)。

3、計量容器的準確性：試驗中使用(yong)的各種計(ji)量容(rong)器(qi)要定期校準、專(zhuan)人專(zhuan)用(yong)，如開展一個新的試驗時，可以將要使用的計量容器全部重新校準一遍。稱(cheng)量(liang)時(shi)要考慮(lv)天平的(de)感(gan)量(liang)，如(ru)萬分之一(yi)天平適(shi)合稱(cheng)量(liang)10mg以上的(de)重量(liang)，1mg的(de)重量(liang)需要百萬分之一(yi)天平稱(cheng)量(liang)。

4、考核用的生物基質應與樣品基質一致：與化學分析不同，生物樣品的分析必須考慮生物基質的影響，特別是目前使用LC-MS/MS越來越多的情況下。不同基質其離子化效率差別很大，需要在研究中(zhong)保持(chi)生物基(ji)質的來(lai)源(yuan)和含量一致，如(ru)成(cheng)份(fen)血(xue)(xue)、動物血(xue)(xue)不(bu)能(neng)用(yong)來(lai)代(dai)替臨床受試者的血(xue)(xue)樣進行方(fang)法學考(kao)察，血(xue)(xue)清(qing)和血(xue)(xue)漿也不(bu)能(neng)互相替代(dai)，也不(bu)能(neng)用(yong)稀(xi)釋后的血(xue)(xue)漿代(dai)替正常人血(xue)(xue)漿。在不(bu)同來(lai)源(yuan)血(xue)(xue)漿（清(qing)）的專屬性、基(ji)質效應等(deng)考(kao)察中(zhong)要清(qing)楚地標(biao)明其(qi)來(lai)源(yuan)。  

5、線性和質控樣配制的規范化問題：這也是目前出現問題比較多的地方，也可能是影響數據準確度的一個非常重要因素。方法學考核的目的是用含藥的血漿（清）來模擬實際樣品的情況，因此，模擬樣和待測樣的基質種類及其含量要嚴格一致。目前申報資料中，制備模擬樣主要有四種方法：①將一定體積的工作液加入到生物基質中，之后用生物基質進行稀釋獲得不同濃度的模擬樣，然后等份；②將貯備液稀釋成不同的濃度工作液，臨用時取同樣體積的工作液加入到生物基質中制備成不同濃度的線性和質控模擬樣，沒有等份；③將不同濃度的工作液加入到試管中吹干，然后再加入固定體積的生物基質，振搖使殘渣溶解；④將貯備液稀釋成不同濃度的工作液，取同樣體積的工作液加入到同樣體積的生物基質中制備成不同濃度的模擬樣，然后等份。以上幾種方法均有其優缺點，方法①需要注意加入溶劑的體積比例，第一個點一般應控制在5%以下，且不同濃度的模擬樣含有溶劑的比例是不一樣的，第一個點稀釋時溶劑含量最大。過多的溶劑，如甲醇，可以使蛋白變性，造成藥物被吸附或包裹，使整個濃度范圍出現誤差。方法②制備的模擬樣，現用現配時，待測物溶液中的成份和血漿（清）之間可能沒有達到平衡即被進入下一步處理，如沉淀或萃取，造成回收率結果虛高；進行生物樣品穩定性考察時，需要考慮終體積和溶劑比例。如樣品處理時，使用100μl血漿，則最好用等份的100μl血漿質控來進行模擬。如果質控樣用100μl血漿+20μl待測物溶液（溶劑含量16.7%，過高）來模擬，因實際生物樣品中并沒有這20μl溶劑，且終體積為120μl，使用這種模擬樣獲得的穩定性數據就不能代表實際樣的穩定性情況。另外，使用這種方法進行方法學考核和樣品測試時應保持嚴格的平行操作（臨床樣品需要補充同體積的溶劑）；方法③在吹干過程中有可能造成待測物損失，殘渣溶解得也可能不徹底。方法②、③均需要注意所制備的貯備液的穩定性。用同一個貯備液制備的線性和質控樣，即使貯備液的濃度發生很大變化，其線性和質控數據是不受影響的。方法④為比較規范的線性和質控樣品制備方法，注意控制溶劑含量在5%以內。方法①、④使用空白生物基質較多，方法②、③比較節省空白生物基質。另(ling)外，還(huan)應注意加入質(zhi)控樣(yang)的目的是(shi)保證所建立的方法的可靠性，目前的指導(dao)原則只是(shi)推薦由不(bu)同人(ren)制備，從提高數據質(zhi)量(liang)來(lai)看，應要求(qiu)由不(bu)同人(ren)從稱量(liang)開始進行質(zhi)控樣(yang)配(pei)制，這其中包括LLOQ樣(yang)的配(pei)制。配制的質控樣的濃度盡量與線性樣有區別，以提高質控樣的質控作用。配制的質控濃度QCL應在3倍的LLOQ濃度以內，QCM應在線性范圍的幾何或算術平均值的40~60%，QCH應為線性上限的75~90%。質(zhi)控樣一(yi)次配(pei)制可以適當多些(xie)，不同(tong)批次的質(zhi)控樣有時(shi)還需要在一(yi)個分析(xi)批內測定，以比較其濃度是否有明顯差異。

6、內標和最低定量限問題：內標的濃度要兼顧待測物的含量高低，不能太高和太低，太高時造成峰面積比值很小，易受有效數字的影響；太低時易受基(ji)線噪音的(de)影響，應保證S/N>20。專屬性考察時，不同來源生物樣品的干擾峰面積應小于LLOQ樣峰面積的20%。交叉干擾峰面積也應小于LLOQ樣峰面積的20%或保證S/N＞5。在進行(xing)最低定(ding)量限(xian)確定(ding)時，應考慮儀器使用過(guo)程中靈敏(min)(min)度(du)(du)下降(jiang)的(de)因(yin)素，S/N應留有一定(ding)的(de)冗(rong)余度(du)(du)，以(yi)便即(ji)使靈敏(min)(min)度(du)(du)下降(jiang)后其(qi)S/N值還能夠符合要求(qiu)。內標選擇時，液質聯用方法推薦選擇高純度的穩定同位素標記的內標。

7、系統適應性和研究者能力考核：每(mei)一(yi)批分析前推薦(jian)使用(yong)不同(tong)的樣(yang)品溶液進行系(xi)統適用(yong)性試驗。有(you)的研(yan)究使用(yong)不含生物基質的LLOQ溶液；有(you)的使用(yong)LLOQ、ULOQ、空白樣(yang)。主要目(mu)的是考核儀器的靈(ling)敏度、分離度、峰形、信噪(zao)比、噪(zao)音水平(ping)、交叉(cha)污染情況等。另外，參加樣品分析的研究者，即使經驗非常豐富， 在進行一個新的研究項目時，還是應該注意進行研究能力的考核。在審評時，對比研究(jiu)者提交(jiao)的前后分析數據，有時會發現，前幾批測試數據變(bian)異(yi)明(ming)顯高，后幾批逐(zhu)漸趨于正常，其(qi)原因可能與早(zao)期研究(jiu)者操作不(bu)熟練(lian)有關。

8、轉移樣品的穩定性問題：目前開展的許多BE、PK試驗，樣品采集和測試在不同的單位進行。有時兩單位相距很遠，甚至將樣品送到國外測試。樣品轉移的時間數小時或數天不等。由于生物樣品的特殊性，在常溫下，有些成分會迅速降解，導致測試數據失真。在(zai)此種(zhong)情況下，除了(le)制定質保措施外，還需要用(yong)數據(ju)說明整個(ge)樣品在(zai)轉(zhuan)移過(guo)程中(zhong)是穩定的。

9、分析批序列：隨著高靈敏度儀器的使用，進樣之間的交叉污染成為一個重要的污染源，需要在方法學考核和測試中時刻進行控制，可以在分析批運行前和運行中進行考核。目前許多申報單位在進行方法學考核時將5或6個同濃度的質控樣一起測定，如先測6個QCL，再測6個QCM，之后再測6個QCH，這種做法交叉污染小，獲得數據的一致性會明顯很好，但該數據并不反映實際樣品批測試中交叉污染情況。正確(que)的做法(fa)應是將(jiang)不(bu)同濃(nong)(nong)度的質控樣(yang)(yang)品交(jiao)(jiao)叉進(jin)(jin)(jin)樣(yang)(yang)，從而在(zai)交(jiao)(jiao)叉污染(ran)存(cun)在(zai)的情(qing)況下，比較各個質控濃(nong)(nong)度點(dian)測試(shi)的準確(que)度和精密度。必要(yao)時在(zai)方法(fa)學(xue)中進(jin)(jin)(jin)行殘留試(shi)驗考察(cha)，即(ji)在(zai)測試(shi)中，線性高(gao)濃(nong)(nong)度點(dian)進(jin)(jin)(jin)樣(yang)(yang)后，接著進(jin)(jin)(jin)一(yi)個空白(bai)(bai)樣(yang)(yang)，根據空白(bai)(bai)樣(yang)(yang)圖譜中殘留的大小確(que)定所建(jian)方法(fa)的交(jiao)(jiao)叉污染(ran)是否合適。越來越多的研究顯示，交叉污染的大小是評價分析批質量的關鍵因素之一，在方法學考核時應作為一項指標加以考核 ^[4]。

10、樣品復測：除了在一些規(gui)定(ding)的情(qing)況下對已分析(xi)的樣(yang)品進行復測(ce)外，有時(shi)要在分析(xi)計劃中做出規(gui)定(ding)，專(zhuan)門進行一定(ding)量的樣(yang)品復測(ce)。在實際分析中，研究者往往發現質控樣重復測定的一致性并不代表實際樣品的測定結果也是一致的。因此，在樣品測試中，對分析計劃規定的樣品進行復測，然后比較兩次測定的結果，可以驗證方法學的重復性情況。如果方法學確實可行，則應該可以獲得一致的重復測定結果。

11、分析方法轉移后的再現、實驗室間比對：目前申(shen)辦者開展的一個新藥研(yan)發項目，測試部分往往安排在(zai)幾個單位進行，此(ci)時，有必要(yao)進行分析方法轉(zhuan)移后的再現考核。有時還需要進行實驗室間比對試驗，保證后一個實驗室的結果與前一個實驗室的結果具有一致性，這是目前臨床試驗中亟需加強的一項任務。

12、交叉考核：當涉及兩種或以上方法進行測試時，有必要進行交叉考核，確保兩種方法測試數據的一致性^[5]。

13、樣品采集的問題：生物樣品測定結果不準確的問題還可能來自樣品采集過程，涉及到試驗過程是否規范（盡量避免采血前受試者剛剛用完餐或大量飲水）、采樣時間是否準確、留置針采樣時是否去除了殘留血樣的污染、血漿或血清離心是否及時、有無溶血、是否避光操作、獲得的生物樣品是否及時凍存等；對于尿液涉及時間段和體積記錄是否準確、留樣前混合是否均勻、長時間段的尿樣是否冷藏保存等。

14、參加實驗室之間考核：根據承擔的測試項目不同，一定時期內參加權威機構的盲樣測試，以評價該實驗室的測試水平，是一種較好的提高測試準確性的方法。但目前國內還缺乏此類機構，希望有關單位予以重視。

我國醫藥工業“十二五”發展規劃的主要任務中，增強新藥創制能力、提升藥品質量安全水平，均與臨床研究的數據質量有關系。應該重視申報數據的質量，并把此項工作當成提高臨床研究質量的大事來抓。如果各方面共同行動，相信分析測試的數據質量在未來不長時間內會有一個質的飛躍。近期頒布實施的藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）^[1]，從設施、儀器、人員、規范化操作、質量保證體系方面做出了嚴格的規定，一定程度上會幫助數據準確性的提高。

在創新藥物研發過程中，保持生物樣品測試的前后準確和一致性，是臨床試驗快速推進的保證。在(zai)此，提(ti)醒注冊(ce)申請人(ren)和試(shi)(shi)驗(yan)(yan)研究者在(zai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)過程(cheng)中采(cai)取各種措施保(bao)證(zheng)獲得的(de)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)數據(ju)質量，這(zhe)對(dui)涉及(ji)跨年度(du)、多(duo)地(di)才能(neng)完成(cheng)的(de)臨床試(shi)(shi)驗(yan)(yan)尤為(wei)關(guan)鍵。在(zai)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)過程(cheng)中，對(dui)出現的(de)問題及(ji)時(shi)分析和排除，最大限度(du)、準確無誤地(di)揭示(shi)藥物在(zai)人(ren)體(ti)內(nei)的(de)作用規律，才能(neng)為(wei)藥物的(de)安全(quan)性和有(you)效性評價提(ti)供可靠支(zhi)撐。

國內相關指(zhi)導(dao)原則頒布較早，在方法學(xue)考核及質量保證體(ti)系(xi)方面要求尚(shang)不(bu)完善，生(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)本分析時(shi)不(bu)能僅(jin)滿足于按照指(zhi)導(dao)原則要求進行做(zuo)作(zuo)業式的(de)考核，生(sheng)物(wu)(wu)樣(yang)品(pin)分析的(de)承擔單位應主動分析可能出現的(de)各種各樣(yang)問(wen)題(ti)并加以驗(yan)證解決，為(wei)提(ti)高我國藥品(pin)研究水平和(he)提(ti)高上(shang)市藥品(pin)質量做(zuo)出應有(you)的(de)貢獻。

參考文獻

1.國家食品藥品監督管理局. 藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）國食藥監注字[2011]482號
2.國家食品藥品監督管理局. 化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則. 2005.
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4.European Medicines Agency. Guideline on validation of bioanalytical methods. www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/19221709en.pdf. 2009.
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