對于注射(she)用輔(fu)料(liao)的(de)(de)(de)研究和標(biao)準(zhun)，中(zhong)國(guo)藥(yao)(yao)(yao)典逐漸(jian)加大收載力度和提(ti)升標(biao)準(zhun)要求。由于輔(fu)料(liao)與注射(she)劑(ji)的(de)(de)(de)安(an)全(quan)性密切相關，2015版中(zhong)國(guo)藥(yao)(yao)(yao)典已收錄了23個(ge)注射(she)用輔(fu)料(liao)，未來還要增加一些(xie)。目前(qian)很(hen)多公(gong)布的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)用輔(fu)料(liao)在命名中(zhong)規格是不體(ti)現的(de)(de)(de)，級別是體(ti)現的(de)(de)(de)，需關注區(qu)分(fen)。

注射(she)劑中輔料(liao)選(xuan)擇(ze)的幾點要求

①應保證輔料本(ben)身首先是安全，穩定(ding)的；

② 輔料要進行關聯審評；

③ 純度(du)、生物負荷(he)的要求(qiu)要高；

④ 需要有相應的(de)質量(liang)標(biao)(biao)(biao)準(zhun)進行(xing)質控，質量(liang)標(biao)(biao)(biao)準(zhun)可以企(qi)業自行(xing)擬定，如果中國藥(yao)(yao)典中已有標(biao)(biao)(biao)準(zhun)，應采(cai)用(yong)該(gai)標(biao)(biao)(biao)準(zhun)進行(xing)控制，也可參照主流國家藥(yao)(yao)典中的(de)標(biao)(biao)(biao)準(zhun)。

⑤特殊注射劑可能(neng)要通(tong)過(guo)動物(wu)實驗來確定(ding)輔料(liao)的(de)安全(quan)性(xing)(xing)，而且替代方案、替代技術要建立起來。輔料(liao)更應與原料(liao)、包材整(zheng)體關聯研究安全(quan)性(xing)(xing)、有效性(xing)(xing)、穩定(ding)性(xing)(xing)和質量可控性(xing)(xing)，依(yi)從性(xing)(xing)方面可不作為主(zhu)要研究內容。

對注射(she)劑一致性評價(jia)輔料(liao)要求

     注(zhu)射劑(ji)仿制藥中的(de)輔(fu)料(liao)種類和用(yong)(yong)量通常應與(yu)參(can)(can)比(bi)制劑(ji)相(xiang)(xiang)同。輔(fu)料(liao)的(de)用(yong)(yong)量相(xiang)(xiang)同是指仿制藥輔(fu)料(liao)用(yong)(yong)量為參(can)(can)比(bi)制劑(ji)相(xiang)(xiang)應輔(fu)料(liao)用(yong)(yong)量的(de)95%~105%。如附帶專用(yong)(yong)溶(rong)劑(ji)，應與(yu)參(can)(can)比(bi)制劑(ji)的(de)專用(yong)(yong)溶(rong)劑(ji)處方一致。其中，對于輔(fu)料(liao)相(xiang)(xiang)同，也(ye)是有一定要求的(de)——規格(ge)相(xiang)(xiang)同，但參(can)(can)比(bi)制劑(ji)中輔(fu)料(liao)的(de)規格(ge)難以確定，理論上輔(fu)料(liao)的(de)純度高，細菌內毒素水平低，風(feng)險會減小。

     過(guo)(guo)量(liang)投料的問題，要(yao)參考ICH Q8的要(yao)求來進行。原則上(shang)不希望(wang)注(zhu)射劑(ji)過(guo)(guo)量(liang)投料，但在(zai)裝量(liang)上(shang)可(ke)參照(zhao)中國(guo)藥典的要(yao)求有一定過(guo)(guo)量(liang)，以消除抽取溶液時(shi)殘留部分對給藥劑(ji)量(liang)準確性產(chan)生的影響。

注射用輔料質量要(yao)求

    質量(liang)標(biao)準(zhun)問題(ti)，中國藥典標(biao)準(zhun)首先應要(yao)遵循。如中國藥典未收載公布，需輔料企(qi)業(ye)自行擬(ni)定(ding)，進(jin)行選擇(ze)時應考慮考察標(biao)準(zhun)適用性(xing)—項目設置(zhi)的合理(li)性(xing)、方法(fa)適用性(xing)、限度合理(li)性(xing)及樣品是否符合標(biao)準(zhun)等。

     輔料的(de)(de)功(gong)能性問題需要關注(zhu)或考察(cha)輔料的(de)(de)功(gong)能性指標：如助懸劑羧甲基纖(xian)維素鈉的(de)(de)分子量(liang)及(ji)取代(dai)情況，表面活性劑的(de)(de)臨界膠束(shu)濃度(du)(du)、最大(da)載藥量(liang)、安全性、生物(wu)限度(du)(du)等都要研究(jiu)說明。

    輔(fu)(fu)料生產工(gong)藝(yi)、質量、名(ming)稱(cheng)、標準要(yao)求(qiu)(qiu)等一定要(yao)滿足生產要(yao)求(qiu)(qiu)或藥典規定。否(fou)則需按照新輔(fu)(fu)料進行研究。

     新輔(fu)料，必(bi)須(xu)進行安全性評(ping)價首先保證(zheng)輔(fu)料本身的安全性，對此CDE和(he)藥典委(wei)員會都有公(gong)布相應的指導原(yuan)則。

不同功能性輔料的考慮(lv)

抑菌劑

原(yuan)則(ze)上(shang)注(zhu)射(she)劑不(bu)允許使用。注(zhu)射(she)劑本(ben)身又要(yao)保證無(wu)菌(jun)。對于(yu)不(bu)能通過(guo)滅菌(jun)方式(shi)達(da)到(dao)無(wu)菌(jun)效(xiao)果的注(zhu)射(she)劑，過(guo)濾可能也存在(zai)問題，這種情(qing)況就(jiu)必(bi)須在(zai)無(wu)菌(jun)條件下(xia)加(jia)入抑菌(jun)劑，且必(bi)須說明抑菌(jun)劑的規格、加(jia)入的原(yuan)因(yin)及如何(he)保證滿足要(yao)求(qiu)。

抗氧化劑

很多藥物制(zhi)劑(ji)容易(yi)氧(yang)化，盡(jin)管(guan)會有很多方法來(lai)控制(zhi)，如(ru)充惰性氣體、加(jia)抗(kang)氧(yang)劑(ji)及助抗(kang)氧(yang)劑(ji)，抗(kang)氧(yang)化劑(ji)選(xuan)擇也是一個具(ju)體的問題。

緩沖劑

很多(duo)藥物容易水(shui)解，通過加入一定的(de)緩沖(chong)對(dui)，可以起到(dao)防止藥物快速(su)水(shui)解的(de)作用。

金屬螯合劑

藥物水解及(ji)氧(yang)化，很多(duo)情況下是(shi)受金屬離(li)子的催(cui)化影(ying)響的，加(jia)入金屬螯合(he)(he)劑(ji)通過螯合(he)(he)作(zuo)用(yong)就能減小甚(shen)至(zhi)消除(chu)該影(ying)響。美國(guo)EDTA用(yong)得相對較多(duo)，國(guo)內更推薦用(yong)依地酸(suan)鈣鈉。因為EDTA會(hui)螯合(he)(he)鈣，會(hui)產生鈣流失(shi)。因此在(zai)選(xuan)擇時，需要(yao)考量是(shi)長期使用(yong)還(huan)是(shi)短(duan)暫使用(yong)，如果短(duan)暫使用(yong)，可能用(yong)EDTA也是(shi)可以的。

填充劑

填充劑主(zhu)要(yao)是(shi)針對凍干(gan)制劑，起到填充保護的作用。凍干(gan)制劑在(zai)輔(fu)料選(xuan)擇時(shi)應考慮(lv)兩個(ge)溫度：一是(shi)低共熔點、一個(ge)是(shi)臨界(jie)溫度。如(ru)凍干(gan)保護劑（乳糖(tang)、甘露醇(chun)、聚維(wei)酮及右旋糖(tang)酐等(deng)）及緩沖劑等(deng)選(xuan)擇時(shi)，都應考慮(lv)這(zhe)兩個(ge)關鍵溫度。

增溶劑

與表面活性(xing)劑相似，但(dan)是有一些性(xing)質不同，使用時應(ying)注意考慮其生物負荷和CMC（臨界膠束濃度）。

滲透壓調節劑

用(yong)量有相應的要求，純度(du)要求較高，通過(guo)理論計算和實際測定結果通常會存在一定差異。

消泡劑

高(gao)分子物質，生產過程中易(yi)(yi)產生氣泡，灌(guan)注(zhu)時(shi)難于保證裝量合格，熔(rong)封時(shi)不易(yi)(yi)操作，因此必(bi)要時(shi)加(jia)入(ru)，且必(bi)須進(jin)行說明。

對(dui)注射劑(ji)而言，輔(fu)料因素(su)始(shi)終是一個(ge)很重要的因素(su)。在(zai)講清(qing)(qing)楚處方(fang)和(he)工藝之前，必須先把輔(fu)料選擇的依據講清(qing)(qing)楚，輔(fu)料的來(lai)源、質量(liang)標準情況、規格、用量(liang)等必須闡述清(qing)(qing)楚。 這是必要條(tiao)件(jian)，也是充(chong)分條(tiao)件(jian)！

來源：化(hua)藥一致(zhi)性(xing)評價

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