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臨床試驗用藥物生產質量管理規范

（征求意見稿）

第一章　總  則

第一條  為規(gui)(gui)范臨床(chuang)試驗(yan)用藥物的(de)生產質(zhi)量(liang)管(guan)(guan)理，依據《中(zhong)華(hua)人民(min)共(gong)和國藥品管(guan)(guan)理法(fa)》《中(zhong)華(hua)人民(min)共(gong)和國藥品管(guan)(guan)理法(fa)實(shi)施條例》《藥品注(zhu)冊管(guan)(guan)理辦(ban)法(fa)》，制定本(ben)規(gui)(gui)范。

第(di)二(er)條  本(ben)規(gui)范適(shi)(shi)用于臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)(yao)物(wu)包括試(shi)驗(yan)藥(yao)(yao)物(wu)、安慰劑生產、質(zhi)量管理(li)全過程，以及已(yi)上市(shi)對照藥(yao)(yao)品更改包裝、標簽等(deng)。免疫細(xi)胞個體化治(zhi)療等(deng)新(xin)興(xing)治(zhi)療產品、已(yi)獲準(zhun)上市(shi)批準(zhun)后因新(xin)增適(shi)(shi)應癥等(deng)需(xu)要重新(xin)開展臨床試(shi)驗(yan)的不適(shi)(shi)用本(ben)規(gui)范。

第三條  臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)應當遵循《藥(yao)品生產質量管理(li)規(gui)范》的(de)(de)通用(yong)(yong)原則(ze)，并根據臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)期間(jian)藥(yao)物(wu)的(de)(de)研究特點，以最大限度降低生產環節引入(ru)的(de)(de)風險，確保(bao)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)用(yong)(yong)藥(yao)物(wu)質量，保(bao)障受試者的(de)(de)安(an)全。

第二章  質量管理

第四(si)條  臨(lin)床(chuang)試驗用(yong)藥物生產(chan)單位應(ying)當(dang)參照《藥品生產(chan)質量(liang)管理規范(fan)》和相關法律法規，建(jian)立(li)有(you)效的(de)(de)質量(liang)管理體(ti)系，該體(ti)系應(ying)當(dang)涵蓋(gai)影響臨(lin)床(chuang)試驗用(yong)藥物質量(liang)的(de)(de)所有(you)因(yin)素，并建(jian)立(li)完(wan)整的(de)(de)文件系統，確(que)保質量(liang)管理體(ti)系的(de)(de)有(you)效運行。

第(di)五條  麻醉藥品和精神(shen)藥品臨床試驗用藥物的(de)生(sheng)產應(ying)當(dang)建立有(you)效的(de)安(an)全管理體系(xi)，以防止麻醉藥品、精神(shen)藥品及其生(sheng)產過程中(zhong)產生(sheng)的(de)具(ju)有(you)身體依賴性(xing)或(huo)精神(shen)依賴性(xing)的(de)中(zhong)間產品或(huo)副產物、衍生(sheng)物等丟(diu)失或(huo)流入非法渠道(dao)。

第六(liu)條  申(shen)請(qing)人(ren)應當對(dui)臨床(chuang)試(shi)驗用(yong)(yong)藥(yao)(yao)物的(de)質(zhi)量負(fu)責，當申(shen)請(qing)人(ren)與臨床(chuang)試(shi)驗用(yong)(yong)藥(yao)(yao)物生產單位不同時，申(shen)請(qing)人(ren)應當對(dui)生產單位的(de)質(zhi)量管理體(ti)系進行審(shen)計，并簽訂質(zhi)量協議，明確規定各方責任，確保臨床(chuang)試(shi)驗用(yong)(yong)藥(yao)(yao)物質(zhi)量符合預定的(de)用(yong)(yong)途。

第七條  涉及臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)用(yong)藥物生(sheng)產場地/車間、處(chu)方(fang)工藝、生(sheng)產規模、質量標準、關鍵原材料等的所有變(bian)更，應充分評估(gu)變(bian)更對(dui)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)用(yong)藥物帶(dai)來(lai)的安(an)全性風險，所有變(bian)更研究均須保留完整記錄，確保可(ke)追溯性。

第三章  人  員

第八條  所有(you)參與臨床試驗用藥物生產(chan)和(he)質量管理的(de)(de)相(xiang)關人員都(dou)應具有(you)相(xiang)應的(de)(de)資質并經(jing)培訓合格，具備(bei)執行(xing)相(xiang)應任務的(de)(de)能力。負責生產(chan)和(he)質量管理的(de)(de)負責人員不(bu)得互相(xiang)兼任。

第九條  臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)(yao)物(wu)生(sheng)產(chan)應當配備放行(xing)責任(ren)人。放行(xing)責任(ren)人承擔臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)(yao)物(wu)放行(xing)的(de)職(zhi)責，確保每批臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)(yao)物(wu)的(de)生(sheng)產(chan)符合相關法規(gui)、預定用途和質量標(biao)準，并出具放行(xing)審(shen)核(he)記錄。

第(di)十條(tiao)  放(fang)行責(ze)任(ren)人應當至少具有藥學(xue)或相關(guan)專業本科(ke)學(xue)歷，具有至少五年從事藥物研發(fa)和生產質量管理的(de)實踐(jian)經驗(yan)，并經過與(yu)產品放(fang)行有關(guan)的(de)培訓。

對于(yu)生(sheng)(sheng)物制(zhi)品(pin)(pin)、血(xue)液(ye)制(zhi)品(pin)(pin)、疫苗(miao)和放(fang)射(she)性藥品(pin)(pin)等特(te)殊類別(bie)的臨(lin)床藥物的生(sheng)(sheng)產放(fang)行(xing)(xing)，其放(fang)行(xing)(xing)責任人應(ying)當具有相應(ying)的專業知識以(yi)及必要的培訓(xun)，并具有至少(shao)五年從(cong)事相關(guan)專業領域的實踐經驗。

臨床試驗(yan)用藥物委托(tuo)生產時(shi)，委托(tuo)方(fang)(fang)和(he)受托(tuo)方(fang)(fang)應當有(you)書面(mian)協議，規定(ding)產品質量回顧分析中各方(fang)(fang)責任(ren)，明確最終放行責任(ren)人。

第四章  廠房與設備

第十一條(tiao)  生產臨床(chuang)試驗用藥(yao)物的廠房和設(she)施應符(fu)合《藥(yao)品生產質量管理規范》的要(yao)求(qiu)。

第(di)十(shi)二條  臨床(chuang)試驗(yan)用(yong)藥物的(de)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)盡可(ke)能使用(yong)專用(yong)或獨立的(de)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)設施和設備；若(ruo)必須與上市產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)品共(gong)(gong)線生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)，應當對臨床(chuang)試驗(yan)用(yong)藥物的(de)毒(du)(du)性(xing)、藥理(li)活(huo)性(xing)與潛(qian)在致(zhi)敏性(xing)有較為全面掌握，對共(gong)(gong)線產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)品進(jin)行(xing)全面的(de)風(feng)險(xian)評估，包括對生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)線原生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)品種適用(yong)人群、受試者(zhe)的(de)風(feng)險(xian)以及共(gong)(gong)線產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)品藥理(li)毒(du)(du)理(li)等(deng)(deng)各因素可(ke)接受標準的(de)評價，通過(guo)階段(duan)性(xing)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)方式，最(zui)大限(xian)度地(di)降低生(sheng)產(chan)(chan)(chan)(chan)(chan)過(guo)程中污(wu)染(ran)與交叉污(wu)染(ran)等(deng)(deng)風(feng)險(xian)。

第五章  原輔料及包裝材料

第十三條  有生(sheng)產能(neng)力的申(shen)請人(ren)或者受托生(sheng)產單位應當(dang)制定臨(lin)床(chuang)試驗用藥物生(sheng)產所用原輔料(liao)及包裝材料(liao)購(gou)入、貯(zhu)存(cun)、發放(fang)、使(shi)用的管理(li)規(gui)程。

第十四(si)條  臨床試驗用藥物生產所用原輔料及包(bao)裝材料應當(dang)進行相應的檢(jian)驗或(huo)檢(jian)查，合(he)格后(hou)方(fang)可放(fang)行使用。

第十五(wu)條  原輔料及包裝材料的使用應當充分考慮安全性的因素，建立相關的供(gong)應商(shang)規程，供(gong)應商(shang)檔案(an)完整。

第六章  文  件

第十六條  有(you)生(sheng)產(chan)能力的申請人(ren)或者受托生(sheng)產(chan)單位應(ying)當(dang)制定(ding)臨床(chuang)試驗用藥物生(sheng)產(chan)用原輔(fu)料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質量標準和(he)檢驗操作規程，并應(ying)盡(jin)可能全面體現已掌握的產(chan)品知識。

在(zai)產(chan)品(pin)開(kai)發(fa)的(de)不同階段應對質量(liang)標(biao)準和檢驗操作規程進(jin)行(xing)評估，必要時進(jin)行(xing)更(geng)新(xin)。更(geng)新(xin)的(de)文(wen)件應當綜合考慮產(chan)品(pin)最新(xin)的(de)數據(ju)、所采用的(de)技(ji)術及藥典(dian)的(de)要求(qiu)，并可追溯以前的(de)文(wen)件資料。

第十七(qi)條  生(sheng)產訂單應當由申(shen)請人或以申(shen)請人名義對(dui)一定數(shu)量(liang)臨(lin)床試(shi)驗(yan)用藥物的(de)加工、包裝和（或）運輸以書面形式進行下(xia)達。生(sheng)產訂單應當經(jing)正(zheng)式批準，并注明產品質(zhi)量(liang)標準，必(bi)要時還應當注明相應的(de)臨(lin)床試(shi)驗(yan)方案。

第十八條  產品(pin)檔案應隨產品(pin)開發進展持續更新，并保證(zheng)對(dui)以前版本(ben)的可追溯(su)性。

（一）產品檔(dang)案應(ying)包(bao)括但不限于以(yi)下文件：

1.藥物(wu)(wu)研究情(qing)況(kuang)的概述，包括藥物(wu)(wu)的化(hua)學(xue)結構、理化(hua)特(te)性(xing)、生(sheng)物(wu)(wu)學(xue)特(te)性(xing)、藥理毒理特(te)性(xing)、臨(lin)床適應(ying)癥及(ji)用藥人群特(te)征(zheng)等；

2.原輔料、包(bao)裝材(cai)料、中間體、半成品和成品的質量標(biao)準及分析(xi)方法(fa)；

3.處方和生產工藝；

4.中間(jian)過程(cheng)控制(zhi)方法(fa)；

5.標簽復印件；

6.相關的臨(lin)床試驗方(fang)案與隨(sui)機編碼（適用時）；

7.與合同委托方相關的技術與質量(liang)協議（適用時）；

8.穩(wen)定性(xing)數據；

9.貯存與運輸條(tiao)件；

10.臨(lin)床試驗(yan)用藥(yao)物(wu)批生產記錄、檢驗(yan)報告；

11.臨床試(shi)驗(yan)(yan)用中(zhong)藥(yao)(yao)還需包括所用藥(yao)(yao)材基原、藥(yao)(yao)用部(bu)位、產(chan)地、采收(shou)期、炮制加工(gong)辦法、檢(jian)驗(yan)(yan)報告(gao)等。

（二）產品(pin)檔案應(ying)作為放行責任(ren)人評估具體批次(ci)適用性及(ji)批次(ci)放行的(de)依(yi)據(ju)。

（三(san)）如臨床試驗用(yong)藥(yao)物(wu)需在不同(tong)生(sheng)產(chan)場(chang)地進行(xing)不同(tong)制備步驟的(de)操作，可(ke)按照制備步驟在各自(zi)生(sheng)產(chan)場(chang)地保存單獨的(de)產(chan)品檔案。應當(dang)有書面協議(yi)約定不同(tong)生(sheng)產(chan)場(chang)地放(fang)行(xing)責任(ren)人(ren)的(de)職責。

第十九條  臨床試驗(yan)用(yong)藥物生產的(de)全過程應(ying)當(dang)有(you)清晰、完整的(de)處(chu)方和(he)工(gong)藝規程，不(bu)同的(de)處(chu)方應(ying)當(dang)有(you)識別(bie)編號，并保(bao)證與相應(ying)工(gong)藝規程的(de)可追(zhui)溯性(xing)。

第二十條  應當(dang)根據產品(pin)檔案(an)中(zhong)的信息制定生(sheng)產、包裝、質量控(kong)制、貯存與運輸的操作規程(cheng)。

第二十一條  臨(lin)床試驗(yan)(yan)用藥物生(sheng)(sheng)產、檢(jian)驗(yan)(yan)和包裝的批記(ji)錄(lu)應當(dang)足夠詳細，以利于(yu)準(zhun)確確定操作(zuo)順序(xu)(xu)。批記(ji)錄(lu)應當(dang)設計適當(dang)的備注欄，當(dang)操作(zuo)程序(xu)(xu)發生(sheng)(sheng)變更(geng)(geng)時，能夠記(ji)錄(lu)變更(geng)(geng)的合理性(xing)和理由。

第(di)二(er)十二(er)條  應當有規程(cheng)明確(que)隨機(ji)編(bian)碼的保密(mi)、分發、處理和保存(cun)的要求。

第二十三條  臨(lin)床試驗用藥(yao)物生產和質量控制所涉及的文件(jian)及記錄應當永(yong)久保存(cun)。

第七章  生產管理

第一節  生  產

第(di)二十四(si)條  臨床試驗用藥物生產應(ying)當最大限(xian)度(du)地降低生產過程(cheng)中污染、交叉(cha)污染以及混淆、差錯等風險(xian)，避免不良的生產行為引(yin)入的安全和(he)質(zhi)量問題。

第二十(shi)五條  新藥工藝開發期間，應當根據研發階段逐步確認(ren)關鍵(jian)步驟和關鍵(jian)工藝參(can)數，并對生(sheng)產(chan)進行(xing)過程控制(zhi)。隨著(zhu)對藥物質(zhi)量屬(shu)性認(ren)識的深入及(ji)(ji)生(sheng)產(chan)過程數據的積(ji)累(lei)，建立(li)受控的工藝參(can)數及(ji)(ji)其可接受的范圍。

第二十六條  臨床試驗(yan)用藥物的關(guan)鍵生產工藝(yi)應有符合相關(guan)技術要求的驗(yan)證。新藥研究階段臨床試驗(yan)用藥物生產工藝(yi)尚不能完全確定，應通過(guo)(guo)更多的過(guo)(guo)程監控和測試來(lai)彌補驗(yan)證的不足。

對(dui)于無(wu)菌(jun)產品，滅(mie)菌(jun)或無(wu)菌(jun)生(sheng)產工藝(yi)驗(yan)證應(ying)當與上市藥品的(de)驗(yan)證要求(qiu)一(yi)致。對(dui)于生(sheng)物體來源的(de)藥物，應(ying)當對(dui)病毒滅(mie)活/去除及(ji)其(qi)他生(sheng)物雜質進(jin)行(xing)確證，來保證其(qi)安全性。

第二十(shi)七條  臨(lin)床試驗用藥(yao)物生產應當能確保同一批次產品質量和特性(xing)的(de)均(jun)一性(xing)。

第二節  對照藥品

第二十八(ba)條  如(ru)采(cai)用上市藥品進行對(dui)照試(shi)驗(yan)，應(ying)(ying)當采(cai)取措施確保(bao)對(dui)照藥品的質量和包(bao)裝完(wan)好性(xing)。因設盲(mang)需要改變對(dui)照藥品包(bao)裝時(shi)，應(ying)(ying)當充分評估并有數(shu)據（如(ru)穩(wen)定性(xing)、溶出度(du)等）證明改變未(wei)對(dui)原產品的質量特性(xing)產生顯(xian)著影響。

第二(er)十九(jiu)條  因(yin)設盲(mang)需(xu)要(yao)，使用不同的(de)(de)包(bao)(bao)裝材(cai)料(liao)(liao)重新包(bao)(bao)裝對照(zhao)藥品時，使用期限不能長于原(yuan)包(bao)(bao)裝的(de)(de)效期。新包(bao)(bao)裝材(cai)料(liao)(liao)的(de)(de)性能原(yuan)則上不低于原(yuan)包(bao)(bao)裝材(cai)料(liao)(liao)。

盲法試驗中試驗藥(yao)物(wu)和對照藥(yao)品使用期(qi)限不一致的時候，應當以較近的使用期(qi)限為準。

第(di)三十(shi)條  如采用安(an)慰劑(ji)作對照，應(ying)當(dang)確定安(an)慰劑(ji)的(de)處方(fang)、生(sheng)產(chan)工藝和質量(liang)標準，檢驗合(he)格方(fang)可放行用于臨床試驗。安(an)慰劑(ji)生(sheng)產(chan)所用物(wu)料應(ying)當(dang)符合(he)相應(ying)給藥途徑的(de)質量(liang)要(yao)求，不得添加對試驗藥物(wu)安(an)全性及有效性產(chan)生(sheng)干(gan)擾的(de)物(wu)質。

第三節  包裝、貼簽

第三十一條  臨(lin)床試驗用藥物(wu)(wu)通(tong)常以(yi)獨立包裝(zhuang)的(de)方(fang)式提供給(gei)臨(lin)床試驗中(zhong)的(de)每個受(shou)試者。應當(dang)在包裝(zhuang)操作開始前確定包裝(zhuang)單位數(shu)量(liang)，包括質量(liang)檢驗與留(liu)樣所必需(xu)的(de)數(shu)量(liang)。為保(bao)證產(chan)品在每一階段的(de)數(shu)量(liang)正確無誤，應當(dang)做好物(wu)(wu)料平衡(heng)計算(suan)。

第三十二條  臨床(chuang)試驗(yan)用藥物的包裝應(ying)當(dang)能預(yu)防(fang)其在運輸和(he)貯存(cun)過程中發生變(bian)質、污(wu)染和(he)損(sun)壞，任何的開啟(qi)或更改外包裝的行為都應(ying)當(dang)能被識(shi)別。

第三(san)(san)十三(san)(san)條  如果不是一(yi)種必需(xu)的生產(chan)組織方式，試(shi)驗(yan)藥物和(he)對(dui)照藥品(pin)不得(de)同(tong)(tong)時(shi)包裝(zhuang)。若因臨床試(shi)驗(yan)需(xu)要，需(xu)在同(tong)(tong)一(yi)包裝(zhuang)線上同(tong)(tong)時(shi)包裝(zhuang)試(shi)驗(yan)藥物和(he)對(dui)照藥品(pin)時(shi)，應(ying)當有(you)詳(xiang)細的操作(zuo)規程、特(te)殊設備，并對(dui)相關操作(zuo)人員(yuan)進行培(pei)訓，避免發(fa)生混淆和(he)差錯。

第(di)三十四(si)條  具有(you)相同外包裝的(de)設盲產(chan)品，應當采取相應的(de)措施防止貼錯標簽，例(li)如，標簽數量平衡、清(qing)場(chang)、由經過(guo)(guo)培(pei)訓的(de)人員進行(xing)中間過(guo)(guo)程控制檢查等。

設有對照(zhao)組的(de)盲法臨床試驗(yan)，應當特別關注防(fang)止(zhi)試驗(yan)組藥(yao)物和(he)對照(zhao)組藥(yao)品或安慰劑出現系統性標簽貼(tie)錯。

第三(san)十五條  臨(lin)床試(shi)驗(yan)用藥物的標簽(qian)應(ying)當以(yi)開展臨(lin)床試(shi)驗(yan)所在國家(jia)和地區的官方語(yu)言印刷(shua)。一般來(lai)說，標簽(qian)應(ying)當包(bao)含(han)下列內容：

（一）臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)物的名(ming)稱、規(gui)格等（盲法試(shi)驗(yan)注意標(biao)簽信息不(bu)能引起破盲）；

（二）生產批號或者(zhe)藥物隨(sui)機編(bian)碼（盲法試驗可只印刷藥物隨(sui)機編(bian)碼）；

（三）研究方案(an)編號(hao)或其(qi)他與其(qi)所適用臨床試驗(yan)唯一(yi)對(dui)應的代碼；

（四）使用期限(xian)，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示(shi)；

（五）“僅用(yong)于臨床(chuang)試(shi)驗”字樣或(huo)類似說明；

（六(liu)）用法(fa)說明(ming)（可(ke)附使用說明(ming)書(shu)或其他提(ti)供給受試(shi)者的書(shu)面(mian)說明(ming)，內容應當(dang)符合臨床(chuang)試(shi)驗方案要求）；

（七）貯存條件；

（八）如(ru)該藥物允許受試者帶(dai)回家使用，須標有“遠離(li)兒童(tong)接觸”字樣。

第(di)三(san)十(shi)(shi)六條  一(yi)般內(nei)外包(bao)裝盒(he)上(shang)都應(ying)當(dang)包(bao)含本(ben)規范第(di)三(san)十(shi)(shi)五(wu)(wu)條中全部標(biao)簽內(nei)容。如內(nei)包(bao)裝尺寸過小無(wu)法全部標(biao)明上(shang)述內(nei)容，應(ying)當(dang)至少標(biao)注(zhu)本(ben)規范第(di)三(san)十(shi)(shi)五(wu)(wu)條中標(biao)簽內(nei)容的（一(yi)）—（五(wu)(wu)）項。

第三十(shi)七條  如(ru)需(xu)變更(geng)使用期限，臨床試驗用藥(yao)物(wu)應(ying)當粘貼(tie)附加標(biao)(biao)(biao)(biao)簽(qian)。附加標(biao)(biao)(biao)(biao)簽(qian)上應(ying)當標(biao)(biao)(biao)(biao)注新(xin)的(de)使用期限，并重復(fu)標(biao)(biao)(biao)(biao)注原(yuan)批(pi)號。粘貼(tie)附加標(biao)(biao)(biao)(biao)簽(qian)時不(bu)能(neng)覆蓋原(yuan)批(pi)號或(huo)者藥(yao)物(wu)隨機編碼(ma)。

粘貼附加標簽操作(zuo)(zuo)須由經申請人培訓并批準的人員(yuan)完成，操作(zuo)(zuo)現(xian)場需有(you)人員(yuan)復核確認。粘貼附加標簽操作(zuo)(zuo)應當符(fu)合相應的操作(zuo)(zuo)規程要求。

粘貼附加(jia)標簽應當在(zai)臨(lin)床試驗文件與(yu)批(pi)記錄中正確(que)記錄并確(que)保可(ke)追溯。

第三十八條  應根(gen)據(ju)試驗(yan)方案要(yao)求的盲法設計，對試驗(yan)藥物、外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查。

第八章  質量控制

第三十九條  質(zhi)(zhi)量控制應(ying)當按照產品檔案來(lai)實施。每個批次的臨床試(shi)驗用藥物(wu)均須檢(jian)驗，以(yi)保(bao)證符合既定的質(zhi)(zhi)量標準。

第四十(shi)條  每批(pi)臨(lin)床試驗(yan)用藥(yao)物均應當留樣：

（一(yi)）留(liu)樣應(ying)當包(bao)(bao)(bao)括試(shi)驗藥(yao)物、對(dui)(dui)(dui)照藥(yao)品、安(an)慰劑的(de)最小(xiao)包(bao)(bao)(bao)裝(zhuang)，留(liu)樣數(shu)量一(yi)般(ban)至少能夠確保按(an)照相應(ying)質(zhi)(zhi)量標準完成三次全檢(jian)，以(yi)備必要時重新進行質(zhi)(zhi)量評估。如(ru)對(dui)(dui)(dui)照藥(yao)品更改包(bao)(bao)(bao)裝(zhuang)的(de)，應(ying)對(dui)(dui)(dui)原最小(xiao)包(bao)(bao)(bao)裝(zhuang)以(yi)及更改包(bao)(bao)(bao)裝(zhuang)后(hou)的(de)最小(xiao)包(bao)(bao)(bao)裝(zhuang)分(fen)別留(liu)樣。

（二）留(liu)樣還應當包(bao)括已設盲的(de)(de)產品(pin)，至(zhi)少保存一個完整包(bao)裝(zhuang)，以備必要時核對產品(pin)的(de)(de)身(shen)份。

（三）留樣(yang)時間為相關(guan)的臨床試驗完成或終(zhong)止(zhi)后五年，或者相關(guan)的藥品注冊申請批準或終(zhong)止(zhi)后兩年，取較(jiao)長(chang)時間。

第四十一條  應(ying)當制定(ding)(ding)臨(lin)床試驗(yan)(yan)用(yong)(yong)藥物的穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性考察方(fang)案，用(yong)(yong)于穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性考察的樣品包裝應(ying)與(yu)臨(lin)床試驗(yan)(yan)用(yong)(yong)樣品一致，樣品經穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性考察后確定(ding)(ding)合適(shi)的貯存(cun)條件。穩(wen)(wen)定(ding)(ding)性試驗(yan)(yan)數據應(ying)當能支持(chi)臨(lin)床試驗(yan)(yan)用(yong)(yong)藥時間(jian)。

第九章  批放行

第四十二條  臨床(chuang)試驗用藥物的放行應當至少符合以下要求(qiu)：

（一）在批準(zhun)放行(xing)前，放行(xing)責任人(ren)應當(dang)對每批臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)物(wu)進行(xing)質量評價，保證其(qi)符合有關法(fa)規和技術要求，并(bing)確認以下(xia)各項內容：

1.批記(ji)錄，包(bao)括(kuo)確認是否符合產品檔案(an)、生產訂單、生產處方和工藝及隨機編碼的(de)記(ji)錄，中間(jian)過程檢驗報(bao)告。這(zhe)些記(ji)錄應(ying)當包(bao)含所有(you)偏差(cha)或計劃內(nei)變更、后續完成的(de)檢查與檢驗，以及根據質量體系要求由經批準的(de)人員完成的(de)操作(zuo)與簽名。

2.生產(chan)條件。

3.設施、工藝與方法的驗證狀態。

4.成品檢驗(yan)。

5.對照藥品或(huo)安慰劑的有關分(fen)析或(huo)檢(jian)驗結果。

6.穩定性(xing)考察(cha)報告。

7.貯(zhu)存與(yu)運(yun)輸條件(jian)的檢查(cha)與(yu)確認。

8.生產單位質量體系的審計報告。

9.對照藥品(pin)合法(fa)來源證(zheng)明。

10.疫(yi)苗類制(zhi)(zhi)品(pin)、血(xue)液制(zhi)(zhi)品(pin)、國家藥品(pin)監(jian)督管理局規(gui)定的其(qi)他(ta)生物制(zhi)(zhi)品(pin)，還應當按要求獲得監(jian)管部門指定的藥品(pin)檢驗所質量檢測(ce)報告(gao)。

11.其他與該批臨床試驗用(yong)藥物質(zhi)量相關的因素。

（二(er)）臨床試驗用藥物的質量評價應當有明(ming)確(que)的結論(lun)，如(ru)批準(zhun)放行、不批準(zhun)放行或(huo)其他決定，均應當由(you)放行責任人簽(qian)名。

（三）對(dui)批準放行(xing)的臨床試(shi)驗用藥物應(ying)當出具放行(xing)報告，內容應(ying)當包括符合本規范要求的聲明。

第十章  發  運

第四(si)十三條  申(shen)請人在臨床(chuang)試驗用藥物發運(yun)之前至(zhi)少應(ying)當確認(ren)以下(xia)內容，并保存(cun)相關記錄：

（一）放行(xing)報告。

（二）已符(fu)合啟動臨床試(shi)驗所必需的相關要求，如倫理(li)委(wei)員會及(ji)藥品監督管理(li)部門的批準或(huo)同意。

第四(si)十(shi)四(si)條  臨床試驗用(yong)藥物的(de)發(fa)運應當根據發(fa)運指(zhi)令及具(ju)體要求進行。

第四十五條  申請(qing)人應當根據臨床(chuang)試驗用藥(yao)物(wu)的(de)包裝、質量(liang)特性和貯存(cun)要求(qiu)，選擇適(shi)宜的(de)運送方式，采(cai)取(qu)相應措施防止出現(xian)變質、破損、污染等(deng)問題。

第四十六條(tiao)  臨床試(shi)驗用藥物的運(yun)送(song)應當(dang)至少附有放行報告、運(yun)送(song)清單(dan)和(he)供研究機(ji)構人(ren)員(yuan)用的確(que)認(ren)接收單(dan)。盲法(fa)試(shi)驗的項目還應當(dang)提供緊急(ji)狀態(tai)下的揭盲方(fang)法(fa)。

第四十七條  臨(lin)床試驗用藥(yao)物(wu)的(de)運(yun)(yun)送應(ying)當保留完整的(de)書面記錄(lu)，至少應(ying)當包括(kuo)試驗藥(yao)物(wu)名(ming)稱或代碼（注(zhu)意(yi)雙盲(mang)試驗不應(ying)該破(po)壞盲(mang)態要求）、劑型、規格、批號(hao)或藥(yao)物(wu)編碼、數量(liang)、生產日期(qi)、使用期(qi)限、生產廠家、貯存要求、以及接收單(dan)位和地址、聯系方(fang)式(shi)、發運(yun)(yun)日期(qi)、運(yun)(yun)輸方(fang)式(shi)、過程中的(de)溫度監控措施等，如委托運(yun)(yun)輸，還應(ying)當包括(kuo)承運(yun)(yun)單(dan)位的(de)信息。

第四十八(ba)條  應當(dang)盡量避免臨(lin)床試驗用藥物從一個試驗場(chang)地(di)轉(zhuan)(zhuan)移至另(ling)一場(chang)地(di)。如確(que)有必要，應當(dang)按(an)已批準的操作規(gui)程進(jin)行。經對原試驗場(chang)地(di)的試驗監查報告(gao)與貯存條件(jian)記錄(lu)(lu)進(jin)行評估，并得到放(fang)行責任人的書面同意后(hou)，方可(ke)(ke)轉(zhuan)(zhuan)移。轉(zhuan)(zhuan)移過程應當(dang)有詳細的記錄(lu)(lu)，相(xiang)關要求參照第四十七條，確(que)保轉(zhuan)(zhuan)移過程的可(ke)(ke)追溯性。

第十一章  投訴與召回

第(di)四(si)十九條  對臨床試(shi)驗用藥物(wu)質量問題引起的投訴，申請人應當與生產單位、臨床試(shi)驗機構共同調查(cha)，評估對臨床試(shi)驗、產品開發及(ji)受(shou)試(shi)者的潛在(zai)影響。放行責任人及(ji)臨床試(shi)驗相關(guan)負責人員應當參與調查(cha)。調查(cha)和處理過程應當有記(ji)錄。

第五(wu)十條(tiao)  需要召回臨床試驗用(yong)藥物時，申請(qing)人應(ying)當根據(ju)操作規程組織召回。臨床研(yan)究者和監(jian)查員在臨床試驗用(yong)藥物召回過程中應(ying)當履(lv)行相(xiang)應(ying)的職責。

當對照藥品(pin)(pin)或其(qi)他治療藥品(pin)(pin)的(de)供應商(shang)啟動(dong)藥品(pin)(pin)召回時，申(shen)請人應當確(que)保第一時間獲得召回信息，如涉及產品(pin)(pin)質量和安全性問題，應當及時召回所有已(yi)發(fa)出的(de)藥品(pin)(pin)。

第十二章  退回與銷毀

第五十(shi)一(yi)條  申請人應(ying)當建立相應(ying)的(de)(de)操作規(gui)程，明(ming)確臨(lin)床試驗用藥物的(de)(de)退回流程。退回應(ying)當有(you)記錄。退回的(de)(de)臨(lin)床試驗用藥物應(ying)當有(you)明(ming)確標識，并貯存在(zai)受控、專用的(de)(de)區域。

第五(wu)十(shi)二(er)條  申請(qing)人(ren)負責(ze)對臨床試驗(yan)用藥物進(jin)(jin)行銷(xiao)(xiao)毀。如授權臨床試驗(yan)機構(gou)或第三方(fang)進(jin)(jin)行銷(xiao)(xiao)毀，應當有書面授權。

第五十三(san)條(tiao)  銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)應當有完(wan)整記錄，包括(kuo)銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)原因、銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)時間、銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)所(suo)涉及的批號和/或藥(yao)物隨機編號、實(shi)際銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)數量等信(xin)息。銷(xiao)(xiao)(xiao)毀(hui)記錄由申請人保存(cun)。

第十三章  附  則

第五(wu)十四條  本規范下列術語的含義(yi)是：

（一(yi)）放行責任人。指具有一(yi)定的(de)專業資歷和藥物(wu)研發及生產質量管理經驗，承擔每(mei)批臨(lin)床試驗用藥物(wu)放行責任的(de)人員。

（二）產(chan)(chan)品(pin)檔案。包(bao)(bao)括(kuo)臨床(chuang)試驗(yan)(yan)用(yong)藥物研發、生產(chan)(chan)、包(bao)(bao)裝、質量檢驗(yan)(yan)、批放行及發運(yun)等相關活動的一組文件和記錄。

（三）生產(chan)訂單。指要求加工、包(bao)裝和/或發運一(yi)定數(shu)量的臨床試驗(yan)用藥(yao)物(wu)的指令。

（四）隨(sui)機(ji)編碼(ma)。通過隨(sui)機(ji)分組確定，列(lie)出了(le)每個受試者被分配治療方案的(de)代碼(ma)表(biao)。

第五十(shi)五條  本(ben)(ben)規范(fan)為臨床試(shi)驗(yan)用藥(yao)物生產(chan)質量管(guan)理的基本(ben)(ben)要(yao)求，上(shang)市藥(yao)品不(bu)適用本(ben)(ben)規范(fan)。對臨床試(shi)驗(yan)用原(yuan)料藥(yao)的要(yao)求，以附錄方(fang)式(shi)另行制定。

第五(wu)十六(liu)條  本規(gui)范(fan)自發布之日(ri)起開(kai)始實(shi)施(shi)。

附錄

臨床試驗用原料藥

第一章  原  則

第(di)一條  臨床(chuang)試(shi)驗用(yong)(yong)原料藥是(shi)指用(yong)(yong)于(yu)臨床(chuang)試(shi)驗藥物(wu)制(zhi)劑生(sheng)產的(de)活(huo)性物(wu)質。本附(fu)錄適用(yong)(yong)于(yu)未在已上市藥品制(zhi)劑中使(shi)用(yong)(yong)的(de)原料藥的(de)生(sheng)產。

第二條  臨床試驗用原(yuan)料藥(yao)的生產應當(dang)遵循《藥(yao)品生產質(zhi)量(liang)管(guan)(guan)理(li)規范》的通用原(yuan)則(ze)及原(yuan)料藥(yao)附錄的要求(qiu)，并建立質(zhi)量(liang)管(guan)(guan)理(li)體系保證原(yuan)料藥(yao)的質(zhi)量(liang)。

第三條  臨(lin)床試驗用原(yuan)料藥(yao)的(de)(de)生產(chan)應當與使(shi)用該原(yuan)料藥(yao)的(de)(de)臨(lin)床試驗藥(yao)物的(de)(de)研(yan)發階(jie)段(duan)相適應。其生產(chan)工藝和質量控制可隨(sui)著(zhu)對工藝的(de)(de)深入理(li)解及(ji)臨(lin)床試驗的(de)(de)進展而(er)作必要(yao)的(de)(de)調整。

第二章  質量管理

第四條  有生產能力的申(shen)請人或(huo)者(zhe)受托生產單位應當建立規程，保證每批臨床試(shi)驗(yan)用(yong)原料(liao)藥均有適(shi)當的人員對生產工藝(yi)和生產過(guo)程進(jin)行(xing)評估。

第五條(tiao)  應當設(she)置獨(du)立(li)的(de)(de)質(zhi)量部門，或(huo)至少配備獨(du)立(li)于生產人員之外的(de)(de)質(zhi)量控制人員，負(fu)責每批臨床試驗用(yong)原料藥的(de)(de)放行。

第六條(tiao)  生產單位應當建立(li)包括原材料、包裝(zhuang)材料、中間體和(he)(he)原料藥成品(pin)的(de)質量(liang)控制系(xi)統，以保證符合(he)既(ji)定的(de)用途(tu)和(he)(he)質量(liang)標(biao)準。

生產(chan)麻(ma)醉藥品(pin)和(he)精神(shen)藥品(pin)臨床試驗用原料藥的(de)，應當(dang)建立有效的(de)安全(quan)管理體系，以(yi)防止麻(ma)醉藥品(pin)、精神(shen)藥品(pin)及其生產(chan)過(guo)程中產(chan)生的(de)具有身體依賴(lai)性(xing)或(huo)精神(shen)依賴(lai)性(xing)的(de)中間產(chan)品(pin)或(huo)副產(chan)物、衍(yan)生物等丟失或(huo)流入非法(fa)渠(qu)道。

第七條  應當對工(gong)藝和質量(liang)方(fang)面的偏差情況進行評價，并有相應記錄。

第八條  對臨床試驗用原料藥生(sheng)產、質(zhi)量標(biao)準或(huo)檢(jian)驗方法所做(zuo)的所有變更(geng)(geng)均應(ying)當有記錄，對變更(geng)(geng)產生(sheng)的影響做(zuo)出適當的評估。

第九(jiu)條  臨床試驗用(yong)原(yuan)料藥的標(biao)簽上應當(dang)標(biao)明“臨床試驗用(yong)原(yuan)料藥”字樣。

第三章  設施與設備

第十條  臨床試(shi)驗(yan)用原料藥生產(chan)所用的(de)設(she)(she)施設(she)(she)備(bei)（包括使用小型設(she)(she)施或實驗(yan)室(shi)），應當有規程確保其經過必要的(de)校準、清潔，以符合預(yu)定(ding)用途。

第十一(yi)條(tiao)  應(ying)當有(you)明確(que)的(de)生產設備操作規程(cheng)，以確(que)保最大(da)限度降低各(ge)種物料處理過程(cheng)中污染、交叉污染和混淆(xiao)差錯的(de)風險。

第四章  原材料的控制

第十二條(tiao)  用(yong)于生產臨床(chuang)試驗(yan)用(yong)原料藥的(de)原材(cai)料應(ying)當通過檢驗(yan)來評估。對(dui)于難(nan)以自檢的(de)非(fei)關鍵性原材(cai)料可憑(ping)供應(ying)商的(de)分(fen)析報告接收，并(bing)至(zhi)少進行鑒別測試。對(dui)于有害或有劇毒的(de)原材(cai)料，可憑(ping)供應(ying)商的(de)分(fen)析報告接收，并(bing)說明理由。

第五章  生  產

第十三條  臨(lin)床試驗用(yong)原料(liao)(liao)藥(yao)的(de)生產(chan)(chan)應(ying)當(dang)使(shi)用(yong)批生產(chan)(chan)記錄或其(qi)他(ta)受控(kong)的(de)方式記錄。記錄應(ying)當(dang)包(bao)括(kuo)原材(cai)料(liao)(liao)和設備的(de)使(shi)用(yong)情況、生產(chan)(chan)過程(cheng)、觀察結(jie)果等內(nei)容(rong)。

第十四條  臨床試驗用(yong)原(yuan)料藥(yao)包(bao)裝所選用(yong)的(de)容器、密封系統、貯存條件應當能有效保證產品在貯存期間的(de)質量(liang)。

第十五條  早期臨床試驗用原料(liao)藥的生(sheng)產(chan)與商(shang)業化(hua)生(sheng)產(chan)相比(bi)，生(sheng)產(chan)收率不(bu)確定，產(chan)量(liang)波(bo)動(dong)大(da)，在確保產(chan)品質量(liang)均一(yi)穩(wen)定的情況(kuang)下，可以不(bu)要(yao)求對產(chan)量(liang)的變化(hua)進行調查。

第六章  質量控制

第十六條(tiao)  臨(lin)床試驗(yan)(yan)用原料(liao)藥檢驗(yan)(yan)方(fang)法的建立應當(dang)有足夠的科學依據，并經必要的確認或驗(yan)(yan)證。

第十七條  應當建立留樣(yang)規程(cheng)，確保每個批次(ci)的(de)(de)臨床試驗(yan)用原(yuan)料藥的(de)(de)留樣(yang)至(zhi)少滿足(zu)當時(shi)的(de)(de)檢驗(yan)方法所需的(de)(de)三次(ci)全檢量(liang)。留樣(yang)時(shi)間應當不(bu)短于相(xiang)應的(de)(de)臨床試驗(yan)藥物制劑的(de)(de)留樣(yang)時(shi)間。

第(di)十八條  應(ying)當(dang)制(zhi)定適(shi)(shi)當(dang)的(de)(de)穩定性考察計劃，樣(yang)品經穩定性考察后確定合適(shi)(shi)的(de)(de)貯藏條件，其檢驗數據應(ying)當(dang)能(neng)有效支持該原料(liao)藥用于制(zhi)劑生產時的(de)(de)質(zhi)量要求(qiu)。

第十九(jiu)條(tiao)  應當收(shou)集穩定(ding)性數據用(yong)于建立臨(lin)床試(shi)驗用(yong)原(yuan)料藥的有效期，并(bing)規定(ding)復驗期或何種情況下(xia)需(xu)要復驗。

第七章  文  件

第二十條  應當建立(li)文件系統，確保臨床試驗用原(yuan)料(liao)藥的研發和生(sheng)產中獲得的各種信息資料(liao)記錄(lu)歸檔并(bing)可追(zhui)溯。

第二十一條  臨床試驗用(yong)原(yuan)料藥(yao)分析方(fang)法的(de)開發和試驗資料應當有(you)記(ji)錄并可追溯。

第二十二條  臨床試驗用(yong)原料藥研發、生產過程中所涉及的(de)文件和記錄應當長期保存(cun)。