1. 基本情況
名稱：利伐沙班（Rivaroxaban）
別名： BAY-59-7939；JNJ-39039039
商品名：Xarelto ，拜瑞妥
劑型：片劑（日本上市Xarelto Fine Granule）
規格：2.5、10、15、20mg 
適應癥：用于預防或減輕髖關節或膝關節置換手術后血栓、深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的形成。
用法用量：推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次，利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。
結構式：


分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S
分子量：435.88
化學名：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺

CAS登錄號： 

上市情況：
本品由德國拜耳研發，全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，于2008年9月在加拿大率先上市，10月獲歐盟許可上市，2001年7月美國由強生上市銷售，目前利伐沙班已在全球100多個國家獲得批準，并由拜耳公司在超過75個國家成功上市，并于2009年6月在中國正式上市，商品名為拜瑞妥。
注冊類別：化藥4類
國內進口已上市，仿制未上市，南京正大天晴，深圳信立泰等6家企業正在進行生物等效臨床試驗。
2. 藥理作用：
利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子Xa的口服藥物。通過高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間板(PT) 和凝血酶原時間(aPTT)，可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對于血小板有影響
。利伐沙班與磺達肝素鈉/肝素的本質區別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結合的Xa因子；而肝素則需要有抗凝血酶III才能發揮作用，且對凝血酶原復合物中的Xa因子無效。
3.市場前景：
血栓的形成是心肌梗死、卒中、深靜脈血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治療一直是這類疾病搶救措施及預防策略的核心，其中抗凝血是抗血栓治療的重  要方法之一。自1914年肝素發現以來，抗凝藥物在預防和治療威脅生命的血栓栓塞事件中發揮重要作用。
利伐沙班是全球第一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥，是拜耳公司歷經10年研發的新型抗凝藥物，為化學合成的小分子化合物，并是唯一的一種療效始終優于依諾肝素的新型口服抗凝藥。Xa因子是外源性和內源性凝血途徑的交匯點，是凝血過程中的關鍵點。該藥即高選擇性、直接抑制Xa因子活性，從而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。目前，在歐洲市場上，利伐沙班已逐漸取代老抗凝藥華法林。
拜瑞妥的臨床特點：口服，無需注射，10mg，一日一次；起效快；生物利用度高；無需根據年齡、性別、體重和種族等調整劑量；無需常規凝血功能監測；用藥不受食物影響；大型臨床研究表明，與依諾肝素相比，拜瑞妥可更進一步降低髖關節或膝關節置換術后靜脈血栓栓塞事件的發生率；安全性與依諾肝素相當。拜瑞妥用于術后VTE預防有效、安全，臨床應用簡便，將有可能成為VTE預防的理想選擇。2016年利伐沙班全球銷售額達55億美元，市場巨大。
4. 知識產權情況
化合物和晶型及制備專利：CN 200610081919將于2000年12月申請，已授權，2020.12到期；
制劑及用途專利：用于制備可口腔給藥的固態藥物組合物的方法CN 200480035106于2004年11月申請，已授權，2024.11到期
5.制備工藝
原料藥合成工藝：
以4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮（SM-1），(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺(SM-2)，5-氯噻吩-2-甲酰氯(SM-3)為起始物料，經縮合、環化、氨解和酰化得利伐沙班粗品，精制得利伐沙班成品，路線如下：

小試工藝共四步反應和一步精制，總收率45~55%。
 
制劑： 本品為紅色薄膜衣片，
規格：2.5mg，10、15、20mg       
輔料：
片芯：微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，一水乳糖，羥丙甲纖維素，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鎂
包衣：聚乙二醇，羥丙甲纖維素，二氧化鈦，氧化鐵紅

    


6.周期：
 
開發周期：
合成小試，質量分析方法的建立與驗證，制劑小試，雜質對照品的制備：6+2個月；
原料藥和制劑的中試與驗證： 1+1+1個月；
穩定性考察和注冊：6~7個月
共計約18個月