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富馬酸替諾福韋艾拉酚胺

編輯：北京凱瑞科德     時間：2018-06-20       瀏覽量：

1. 基本情況
名稱：富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide Fumarate）
別名：TAF，GS-7340-02，富馬酸磷丙替諾福韋
商品名：Vemlidy 
劑型：片劑
規格：25mg（以替諾福韋艾拉酚胺計），28mg（以替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽計）
適應癥：用于乙肝病毒感染（HBV）和獲得性免疫綜合征（HIV）的治療
用法用量： 每日一次用于治療乙肝病毒感染等相關疾病的治療
結構式：

分子式：(C21H29N6O5P)2. C4H4O4
分子量：1069.00
化學名：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-methylethyl ester
9-[(R)-2-[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富馬酸鹽
CAS登錄號：379270-37-8（游離堿）；1392275-56-7（半富馬酸鹽）
上市情況：
本品由Gilead Sciences研發，2016.11獲美國FDA批準上市，商品名為Vemlidy（1瓶30粒），2016.12日本上市，（1瓶14粒）,2017.01歐盟上市。
 注冊類別：化藥4類
國內未上市，原研申報正在進行三期臨床試驗，仿制藥只有正大天晴1家以艾酚福韋2.1類申報臨床
2. 藥理作用：
        富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），由美國吉利德科學公司研發，是近十年來美國食品藥品管理局（FDA）再次批準治療成人慢性乙型肝炎的新藥；TAF在血液內降解成活性物質替諾福韋，進而進入肝臟細胞轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（tenofovir diphosphate，DP），通過直接競爭性地與天然底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈，抑制逆轉錄酶，從而通過抑制HIV-1逆轉錄酶的活性抑制HIV病毒復制，進而發揮抗乙肝病毒感染（HBV）和獲得性免疫綜合征（HIV）的療效。
3.市場前景：
       目前中國市場上一共有五種口服乙肝抗病毒藥：拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，替諾福韋和恩替卡韋。考慮其耐藥性和抗病毒效果，拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，這三種藥，無論是從耐藥性，抗病毒效果，或者經濟學，都不做推薦。首先推薦不易產生耐藥性的核苷（酸）類似物（替諾福韋和恩替卡韋）作為乙肝的一線用藥，其中替諾福韋因其極低的耐藥性，且與其他口服乙肝抗病毒藥物的沒有交叉耐藥性，臨床應用尤其廣泛。
根據數據顯示，作為乙肝的一線用藥，使用替諾福韋（TDF）治療八年，有98%的HBeAg陽性患者以及99.6%的HbeAg陰性患者實現了病毒學應答，并且沒有發生耐藥。但是該藥物也并非是十全十美，作為每片300mg的制劑，在長期治療的過程中，一些患者會發生腎損傷及骨質疏松事件。并且由于乙肝患者的年齡增大，并發癥會越來越多。
而TAF作為TDF的升級版，因其具有較高的血液穩定性，可以有效遞達至肝細胞，因此TAF 在劑量低于TDF十分之一(25mg/300mg) 的情況下就能發揮與后者相似的療效，血漿內濃度低90%，而細胞內濃度高卻4倍，避免血液中替諾福韋濃度過高，增強療效同時提高了安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數，且也更有利于研制復方制劑，具有極大的臨床價值和市場。
4. 知識產權情況
化合物及用途專利
核苷酸膦酸酯類似物前藥及其篩選和制備方法CN 200410097845.3和CN 01813161.1于2001.07申請，已授權，2021年到期；
鹽型、晶型和制劑用途專利
CN201280039891.0于2012.08申請，還未授權，處在實審階段
5.制備工藝
原料藥合成工藝：
以替諾福韋（PMPA）為起始物料，經縮合酯化，氯化亞砜氯代，與L-丙氨酸異丙酯酰化得替諾福韋艾拉酚胺游離堿，與富馬酸成鹽得替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽，精制得富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，路線如下：
小試工藝共三步反應和一步精制，總收率30~35%。
制劑：本品為黃色薄膜衣片，圓形，一側刻有凹陷GSI刻痕,另一側顯示25
規格：替諾福韋艾拉酚胺25mg=富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28mg。

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的輔料：
片芯：交聯羧甲纖維素鈉、一水乳糖（95mg），硬脂酸鎂，結晶纖維素。
包衣：黃色三氧化二鐵，聚乙二醇4000，聚乙烯醇（部分皂化物）、滑石粉、二氧化鈦。
片重208mg  直徑8mm，片厚4mm
6.周期：
開發周期：
合成小試，質量分析方法的建立與驗證，制劑小試，雜質對照品的制備：6+2個月；
原料藥和制劑的中試與驗證： 1+1+1個月；
穩定性考察和注冊：6~7個月
共計約18個月

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