1.2 主要(yao)差(cha)異對(dui)比分析

　　各國(guo)對藥品上市銷售(shou)均采取了非常(chang)嚴格的(de)注冊管理，注冊的(de)具(ju)體(ti)程序各不相同，但目標(biao)只有(you)一個，就是(shi)在各國(guo)國(guo)情下(xia)，盡(jin)最大努力確保(bao)本國(guo)公民用藥的(de)安(an)全、有(you)效(xiao)和(he)質量。目前，除了歐美日(ri)等發達國(guo)家(jia)，我國(guo)是(shi)少(shao)數強制實施藥品生(sheng)產GMP管(guan)理的國(guo)家(jia)之一。我國(guo)與(yu)歐美日等主流國(guo)家(jia)相比(bi)，主要(yao)在(zai)注冊文件格式、申報程序、注冊產品分類(lei)等方面有著不同(tong)。CTD（藥(yao)品(pin)注冊(ce)通用技(ji)術文件(jian)）作為美歐日三方人用藥(yao)注冊(ce)統一的文件(jian)格式，十分注重研(yan)究結果表述的具體(ti)化和(he)規范化。

1.2.1 注冊申(shen)報資料差(cha)異

　　（一(yi)）歐(ou)盟新藥注冊特點

　　歐(ou)盟新藥注冊(ce)申請是(shi)一(yi)次申請一(yi)次批準形式，在(zai)新藥注冊(ce)申請的CTD申報資(zi)料中應(ying)包括臨床研(yan)究在內的(de)所有申請文(wen)件和資(zi)料。歐盟(meng)進行新藥(yao)(yao)臨床研(yan)究，雖然(ran)需要相關(guan)學術(shu)及倫理委(wei)員會的(de)同意(yi)，但(dan)不(bu)需要主管藥(yao)(yao)品行政部門的(de)批準(zhun)。

　　（二）中國新藥注冊特點

　　我國(guo)新藥的申請(qing)分為新藥臨(lin)(lin)床和(he)新藥生產兩(liang)(liang)(liang)次(ci)申請(qing)和(he)審批（兩(liang)(liang)(liang)報兩(liang)(liang)(liang)批），即要求申請(qing)人按照(zhao)相(xiang)關規(gui)定完成新藥臨(lin)(lin)床前(qian)研(yan)究(jiu)。經CFDA審批獲得新藥臨床(chuang)研究批件，再完成新藥臨床(chuang)研究，經(jing)CFDA審批獲得藥(yao)品注冊批件，批準新藥(yao)生產和上市。

　　在我國，新藥研究需要一次性完(wan)成(cheng)申報(bao)臨床研究的所(suo)有藥學、藥效學、毒理學等(deng)資(zi)料，待CFDA批準后才能進(jin)行臨床試驗。美(mei)國FDA則(ze)要求提(ti)交臨(lin)(lin)床研究(jiu)申請后，就可進行初(chu)始的(de)臨(lin)(lin)床試(shi)驗，并根據臨(lin)(lin)床進展情況和(he)階段的(de)不同來決定補充(chong)哪些試(shi)驗研究(jiu)資料和(he)數據。

1.2.2 產品申請(qing)注冊分類不同

　　美(mei)國、歐盟和日本對化(hua)學藥(yao)品(pin)的(de)注(zhu)冊(ce)分為新藥(yao)申請（NDA）、仿制藥申(shen)請（ANDA）。各國(guo)對(dui)生物制品的管(guan)理一般采(cai)取較為嚴(yan)格的上市許可(ke)制度。對(dui)于草藥產(chan)品，美國(guo)主要按(an)照植物藥進行(xing)注冊管(guan)理，一些使用年限(xian)較長、安(an)全性較高的草藥產(chan)品按(an)照OTC藥(yao)(yao)品(pin)采取減(jian)免(mian)注冊(ce)的管理模(mo)式；歐盟(meng)傳(chuan)統草藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)品(pin)可以采用簡化注冊(ce)申請，簡化申請資料項目，非傳(chuan)統草藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)品(pin)則需按CTD要求報送全部申請資(zi)料項目(mu)；日本對草藥(yao)產品分為(wei)漢方(fang)藥(yao)和生藥(yao)制劑，漢方(fang)藥(yao)的組方(fang)僅局(ju)限于《傷寒(han)雜病論(lun)》210個(ge)經典方，對(dui)于生藥(yao)制劑則(ze)參照新(xin)藥(yao)申(shen)請管(guan)理，極少有免做(zuo)臨床(chuang)試驗的案例(li)，申(shen)請費用也比較高。

　　按(an)照2007年(nian)10月1日起(qi)實施的《藥品注冊(ce)管理辦法(fa)》（局令第28號），我國將藥(yao)(yao)品(pin)注冊分為(wei)中藥(yao)(yao)與天然藥(yao)(yao)物(wu)，化學(xue)藥(yao)(yao)品(pin)和生物(wu)制品(pin)三大類別，其中，中藥(yao)(yao)和天然藥(yao)(yao)物(wu)項下細分為(wei)9類產品，化學藥品項下分為6類(lei)(lei)產品(pin)（CFDA2016年(nian)4月最新藥(yao)品(pin)注冊分類(lei)(lei)，將化學藥(yao)分為(wei)(wei)5個類(lei)(lei)別），生物制品(pin)項下分為(wei)(wei)15類產品，不同的類別有不同注冊管理模(mo)式，對申報資料的要求也不盡相同。

1.2.3 申報資料(liao)結構和內容

1.2.3.1 ICH申(shen)報(bao)文件(jian)格式要求

　　按ICH CTD要求，美國(guo)、歐盟和日(ri)本(ben)的新藥(yao)申報資料須按模塊1-5的(de)格式申報，對(dui)申請(qing)文件(jian)編寫規范的(de)要(yao)求(qiu)較為(wei)嚴(yan)格，對(dui)草藥藥品質量研(yan)究(jiu)的(de)要(yao)求(qiu)極為(wei)嚴(yan)格，幾乎完全等同于(yu)化學藥品。

　　模塊1-5分別為：地區性行政管理資(zi)料，研究(jiu)內容概要(yao)和綜(zong)述，質量研究(jiu)報(bao)(bao)告(gao)(gao)，非臨床研究(jiu)報(bao)(bao)告(gao)(gao)，臨床研究(jiu)報(bao)(bao)告(gao)(gao)。模塊1有地區特(te)異性，模塊(kuai)2-4則是在各地區相同、統一(yi)的。

　　其中，模塊1明確要求按相關格式要求提供內容詳(xiang)實的"產品特性概要(yao)（SPC）" "專家資(zi)料" "環境風險評價" "孤兒藥品市(shi)場獨占性的相關資料(liao)"四部(bu)分文(wen)件內(nei)(nei)容(rong)，而國內(nei)(nei)申請尚未要(yao)求提(ti)供(gong)此(ci)類相(xiang)關內(nei)(nei)容(rong)的(de)文(wen)件或資料。

　　模塊1對于(yu)藥品標簽和包(bao)裝(zhuang)說明書的(de)格(ge)式和內(nei)容均有嚴(yan)格(ge)要(yao)求，并(bing)要(yao)求提供平面(mian)設計樣稿、實際印刷樣品及其可讀性(xing)測(ce)試說明。

　　模塊3中將原料(liao)藥(yao)(yao)和藥(yao)(yao)品(pin)（制劑）分開，分別提供(gong)資料(liao)。

　　歐盟規定提取(qu)物可(ke)以實現(xian)專業(ye)化生產(chan)，通過控(kong)制提取(qu)物的質(zhi)量(liang)可(ke)以更加(jia)有效的控(kong)制藥品的質(zhi)量(liang)。這樣更適合于工(gong)業(ye)化生產(chan)和藥品質(zhi)量(liang)的控(kong)制，值(zhi)得我國借(jie)鑒。

CTD非常重(zhong)視輔(fu)料(liao)(liao)的兼容性(xing)和(he)滅菌(jun)方式(shi)的研究，要求(qiu)提供輔(fu)料(liao)(liao)的兼容性(xing)和(he)滅菌(jun)方式(shi)的研究資(zi)料(liao)(liao)。對生產(chan)工(gong)藝的關(guan)(guan)鍵環節和(he)中(zhong)(zhong)間體的控(kong)(kong)制(zhi)也非常重(zhong)視，要求(qiu)提供控(kong)(kong)制(zhi)方法、標準及其研究資(zi)料(liao)(liao)，并制(zhi)定關(guan)(guan)鍵步驟和(he)關(guan)(guan)鍵點。同時，在生產(chan)工(gong)藝中(zhong)(zhong)要求(qiu)提供設備名稱(cheng)及其型號。

CTD的穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)與我國有較大的區別，除要(yao)求進(jin)行常溫(wen)放置穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)外(wai)，還(huan)要(yao)求進(jin)行強制降解、應激狀態和光影響等試(shi)驗(yan)(yan)，必要(yao)時還(huan)要(yao)求進(jin)行半衰期討論(lun)；同時，要(yao)求產(chan)品批準后(hou)進(jin)行進(jin)一步的穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)(yan)，并提(ti)出對穩(wen)定(ding)性(xing)的承(cheng)諾(nuo)。

CTD對(dui)非(fei)臨(lin)床研究報告的(de)內容(rong)要求與我(wo)國天然藥物(wu)注冊中的(de)相(xiang)關內容(rong)要求有一定(ding)的(de)差異，CTD在藥(yao)理學(xue)、藥(yao)代動力(li)學(xue)和毒理學(xue)三方面對藥(yao)物的(de)有效(xiao)性和安全性做出一個更為(wei)全面、合理的(de)評價。藥(yao)理學(xue)方面，CTD要(yao)求提供次(ci)要(yao)藥(yao)(yao)效學和藥(yao)(yao)物相互(hu)作(zuo)用藥(yao)(yao)效學的研(yan)究內容。

CTD對于臨(lin)床綜述、概(gai)要(yao)和(he)研究報告的(de)內容(rong)和(he)形式均做出了明確(que)的(de)規定，對所有(you)相關(guan)藥(yao)品(pin)的(de)生物藥(yao)劑學(xue)、臨(lin)床藥(yao)理(li)學(xue)、有(you)效性和(he)安全性以及臨(lin)床實踐中藥(yao)品(pin)使用的(de)優勢和(he)風險評價(jia)等方面都提出了詳盡的(de)要(yao)求。

　　在生物藥劑(ji)學(xue)方(fang)面，CTD要求不(bu)僅要提供體(ti)內外(wai)劑(ji)型性能(neng)、生物利用度（BA）、相對生(sheng)物利(li)用度、生(sheng)物等(deng)效性（BE）研究報告，還要提供體(ti)外(wai)-體內相關性研(yan)究(jiu)報告(gao)；在臨(lin)床藥理學方面，CTD不僅要(yao)求提(ti)供藥動(dong)學(xue)、藥效學(xue)研究(jiu)報告，還(huan)要(yao)求提(ti)供免疫原性(xing)研究(jiu)、臨(lin)床微生物學(xue)研究(jiu)或其他類藥品(pin)特殊PD研究的(de)結(jie)果和含義(yi)；在(zai)評價(jia)利益和風險方面(mian)，不(bu)僅要(yao)全(quan)面(mian)評價(jia)藥品針對某一(yi)臨床適應癥的(de)治療中所處的(de)地位，還要(yao)討論(lun)該(gai)藥品對于其他未服藥個體存在(zai)的(de)風險。

1.2.3.2 中國申報資料格式要求

1、中藥、天然藥物注(zhu)冊(ce)申(shen)報資(zi)料(liao)要求(qiu)

　　我國中藥(yao)、天然藥(yao)物注冊申報資(zi)(zi)(zi)料(liao)分四大部分：綜述資(zi)(zi)(zi)料(liao)、藥(yao)學研究資(zi)(zi)(zi)料(liao)、藥(yao)理(li)毒理(li)研究資(zi)(zi)(zi)料(liao)和(he)臨床實驗資(zi)(zi)(zi)料(liao)；采用編號1-33的(de)聯號方式。其(qi)中，綜述資料(liao)部(bu)分包括6個項目，編號為1-6；藥學研究資料包括12個項目，編號為7-18；藥理(li)毒理(li)研(yan)究資料(liao)包括10個(ge)項目，編(bian)號為19-28；臨床實驗資料(liao)包括(kuo)5個項目，編號為(wei)29-33。

2、化(hua)學(xue)藥品注冊(ce)申(shen)報資料要求

　　關于(yu)我國化學(xue)藥(yao)品注冊申報資料(liao)的要求(qiu)，我們不再(zai)詳(xiang)細贅述，請參考CFDA本月初發布的最新文件80號文。

3、生物(wu)制品注冊申報(bao)資料要求

　　生物(wu)制品的申報項目資料(liao)要求為：綜述資料(liao)、藥學研(yan)究資料(liao)、藥理(li)毒理(li)研(yan)究資料(liao)、臨床試驗(yan)資料(liao)、其他(ta)五(wu)部分，同樣采用(yong)編號1-38項。其中(zhong)，綜述資料部(bu)分包括(kuo)6個(ge)項(xiang)目，編號為1-6；藥學研究資料(liao)包括9個項目，編號(hao)為(wei)7-15；藥理毒理研究(jiu)資料包(bao)括(kuo)12個項目，編號(hao)為16-28；臨床實驗資料包括5個項目，編號為29-33；其他包括5個項(xiang)目(mu)，編號為34-38。

1.2.4 申報程序差異

1.2.4.1 美國的新藥申請(qing)

　　新(xin)藥臨床研究申請(IND)：一個新藥當決定(ding)進入臨(lin)床試驗(yan)時(shi),則要向FDA提交新藥研(yan)究的(de)申請,同時報送所有研(yan)究資料。FDA在收(shou)到IND以(yi)后,在一個(ge)月(yue)(yue)內必(bi)須給(gei)予答復(fu)。如果申請人在一個(ge)月(yue)(yue)內得不(bu)到FDA的答復，即表(biao)示(shi)已經批準進入人(ren)體(ti)試驗(yan),可自動(dong)進入(ru)臨床研究。新藥(yao)申請(NDA)：新藥在三期臨床試驗(yan)結束后，申(shen)請人(ren)就可以向FDA進行新藥申請。在(zai)申請人提交NDA之前，FDA新藥審評部(bu)門(men)通(tong)常會(hui)和申請人舉行一次(ci)會(hui)議，在會(hui)議上申請人提交臨床試驗的概述報告，讓FDA及評審人員了解所申請(qing)新(xin)藥(yao)的NDA格式和內容(rong)。新藥申請的審評程序(xu)包括(kuo)申請書的受理、新藥技術(shu)審評、現場考察、通知審評結果、雙方(fang)的交流（中(zhong)期會議(yi)、審評終結會議(yi)和其他(ta)會議(yi)）等。

1.2.4.2 歐盟的新藥(yao)申請

1、藥品審評程序

　　歐盟將藥品上(shang)市申請程序(xu)分成四種，即"集中申請程(cheng)序（CP）" "非集中申請程序（DCP）" "互認申請程序（MRP）"和"成員國申請程(cheng)序（NP）"。前(qian)三種程序是基(ji)于歐盟統(tong)一(yi)法規要(yao)求(qiu)或成員國之(zhi)間的"互認協議（MRA）"為減少申請(qing)人的重復申請(qing)負擔、消(xiao)除成員國之間(jian)的上市核準(zhun)結(jie)果互(hu)不承認和藥品(pin)貿(mao)易的障礙為目標的，一(yi)個(ge)藥品(pin)無論哪一(yi)個(ge)申請(qing)程序獲得批(pi)準(zhun),根據法(fa)規要求(qiu)或互(hu)認協議規定，有關(guan)成員國必須承(cheng)認這種(zhong)核準結(jie)果,并允許該藥(yao)品在本國(guo)上(shang)市(shi)。

2、新藥上市(shi)申請

"新(xin)藥"申(shen)請多屬"集中(zhong)審評程序（CP）"。申請遞交(jiao)確認(ren)后,即啟動集中(zhong)審評(ping)程序。在審評(ping)中(zhong)，人(ren)用(yong)藥(yao)品委員會（CHMP）不僅對集中(zhong)審評(ping)的上(shang)市許可申(shen)請/變更(geng)出具意見,還對歐盟成(cheng)員國間在發生以下問題時，進(jin)行(xing)協調并提出(chu)意見：在"非(fei)集中(zhong)程(cheng)序（DCP）"和"互(hu)認程(cheng)序（MRP）"中(zhong)，一個成員國出于公(gong)眾健康(kang)風險的原(yuan)因不認可DCP程(cheng)序中(zhong)"主(zhu)審(shen)成員(yuan)國(guo)（RS）"或MRP程序中(zhong)原審成(cheng)員國(guo)的(de)上市許(xu)(xu)可；對任一產品在成(cheng)員國(guo)決定出現分(fen)歧(qi)；在涉(she)及共同體利益的(de)特(te)殊(shu)情況(kuang)下；在為保護公眾健(jian)康(kang)而考慮是否授予(yu)、暫(zan)時或撤(che)消許(xu)(xu)可的(de)情況(kuang)下。

1.2.4.3 日本的新藥申請

　　在(zai)日本，新藥(yao)申請報告報厚生勞動省(sheng)，技術資料由"藥(yao)品和(he)醫療(liao)器械(xie)局(ju)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）"受理和(he)審(shen)查。一般(ban)情況(kuang)下先進行(xing)實驗(yan)資料可信性審(shen)查及實驗(yan)研究(jiu)的規(gui)范性（GLP/GCP）檢查。當實驗資料(liao)數(shu)據及(ji)實驗條件得到確認后，PMDA方進(jin)入實質性技術審查(cha)。PMDA新藥審(shen)查程序包(bao)括以下幾個步驟：

　　在(zai)開始對申(shen)報(bao)資(zi)料技(ji)術審(shen)(shen)查(cha)(cha)前，先(xian)與申(shen)報(bao)者(zhe)面談(tan)；然后進行(xing)技(ji)術審(shen)(shen)評，形(xing)成審(shen)(shen)查(cha)(cha)報(bao)告；召(zhao)開審(shen)(shen)查(cha)(cha)意見協(xie)調會，各(ge)專家(jia)對品種的主(zhu)要問題進行(xing)研究(jiu)討(tao)論；由(you)申(shen)請者(zhe)、PMDA審(shen)查(cha)官及審(shen)查(cha)會相關專家三方人員舉行審(shen)查(cha)會，對申請(qing)者(zhe)存在的(de)主要問題(ti)進(jin)行討論(lun)、研(yan)究，再次討論(lun)并協調PMDA審查意見，得(de)出基本審查結論，形(xing)成綜合(he)審查報(bao)(bao)告；將(jiang)審查報(bao)(bao)告呈報(bao)(bao)厚生勞動省·醫藥食(shi)品局·審查(cha)管理(li)課，并召開高(gao)層(ceng)審查(cha)會(hui)專家會(hui)議(yi)，專家從(cong)社會(hui)學、倫理(li)學、保(bao)險賠(pei)償及(ji)社會(hui)需求角(jiao)度做出最終結論(lun)，厚生省(sheng)勞動大(da)臣以此為依據，批準新藥(yao)上市。

1.2.4.4 我國(guo)的(de)新(xin)藥申報與(yu)審批(pi)

1、新(xin)藥(yao)臨床研究的審(shen)批

　　申(shen)請人完成(cheng)臨(lin)床前研究(jiu)后(hou)，向所在地省(sheng)、自治區、直轄市藥品(pin)監督(du)(du)管理局如實報送有關資料，經省(sheng)級藥品(pin)監督(du)(du)管理部門初(chu)審(shen)后(hou)，報CFDA審評(ping)和審批，待CFDA批準后即可進行新藥(yao)臨(lin)床研(yan)究(jiu)。

2、新藥生產(chan)的審(shen)批

　　申請人完成藥(yao)物(wu)臨(lin)床研(yan)究后，向所在地(di)省(sheng)、自治(zhi)區(qu)、直轄市藥(yao)品(pin)(pin)監(jian)督管理局報(bao)送臨(lin)床研(yan)究資料(liao)及其他變更和補(bu)充資料(liao)，同(tong)時(shi)向中國藥(yao)品(pin)(pin)生物(wu)制(zhi)品(pin)(pin)檢(jian)定(ding)所報(bao)送制(zhi)備(bei)標(biao)準(zhun)品(pin)(pin)的原材料(liao)。經CFDA審評審批符(fu)合規定的，發給"新藥證(zheng)書"，具備藥(yao)品生(sheng)產許(xu)可證和該藥(yao)品相應(ying)生(sheng)產條件的，同時發(fa)給"藥品批(pi)準文(wen)號"。

1.2.4.5 加拿(na)大新藥申請

1、天然藥(yao)品（或傳統藥(yao)）的申請(qing)途(tu)經

　　主要有專冊、傳(chuan)統(tong)、非(fei)傳(chuan)統(tong)申請等多種途徑。包括以下幾個方面：

　　（1）質量(liang)審查要求(qiu)

　　包括了對(dui)原材料（藥材）、中(zhong)間產物和最終制劑(ji)的質量(liang)控(kong)制三(san)個方(fang)面，均需遵循(xun)或參照(zhao)ICH和(he)世界衛生(sheng)組(zu)織（WHO）等有(you)關質(zhi)量技術(shu)指(zhi)南要求和標準。

　　（2）安全性審(shen)查要求

　　包(bao)括產品(pin)及成分(fen)的使用禁忌(ji)、已知或(huo)(huo)未(wei)知的不良反應或(huo)(huo)使用風險信息(xi)、藥(yao)(yao)理(li)和毒理(li)試驗研(yan)究（不具強制性）、與藥(yao)(yao)品(pin)/食品相(xiang)互作用(yong)的研究（不具(ju)強制性）、藥效(xiao)學/藥代動力學(xue)研究（不具強制(zhi)性）、其他要求的(de)安全(quan)性研究數據等。

　　（3）有效性(xing)審查要求

　　包括可(ke)提交五個證據(ju)(ju)級(ji)別的臨床有效(xiao)性數據(ju)(ju)、是(shi)否需要開展臨床研究(jiu)則取決于產品的申報途徑和(he)遞(di)交的證據(ju)(ju)級(ji)別（如非傳統申請）。

　　（4）GMP要求

　　對此類產品GMP的要求包括了產品、標(biao)簽、包裝(zhuang)和進口4個方面，涵蓋了GMP的各項(xiang)技術要求(qiu)。同(tong)時獲得場地許可(ke)（GMP）是(shi)產品能夠(gou)合法(fa)上市的前提。對于(yu)PIC/S成員國的(de)GMP證書或經審核許(xu)可的第三方GMP現場審查(cha)結果(guo)，可免去現場檢查(cha)環節。

表1-1：加(jia)拿(na)大與美國、歐盟植物(wu)藥注冊管理比較表

資料來源(yuan)：天(tian)(tian)津天(tian)(tian)士力報告(gao)

2、加拿大化(hua)學藥完整申請

　　（1）安全性審查(cha)要求

　　以下(xia)研究內容皆具有強制性(xing)，包(bao)括產品及(ji)成分的使用禁忌、已知或未(wei)知的不良反應、藥理和毒理試驗(yan)報(bao)告、與藥品/食品(pin)的相互作用研究、藥效學/藥代動力學研究(jiu)、其他要(yao)求的安全性研究(jiu)數據等。

　　（2）有(you)效性(xing)審查要(yao)求

　　至少兩項(xiang)良好設計的隨機對(dui)照的臨(lin)床研究(jiu)（必須是多中心研究(jiu)）

　　（3）GMP要求

對藥品的(de)GMP的要求包括廠房、設備、人員、衛生、質量保證(zheng)、穩(wen)定性、文件(jian)記(ji)錄和(he)產品召回等多項內容。產品上市前可參(can)照考慮PIC/S成(cheng)員國的GMP審核結果，但仍需對生(sheng)產現場進行強制(zhi)性檢查，以審核GMP的符(fu)合性。