口服固體制劑的一致性評價正在如火如荼的進行，液體制劑的一致性評價如期而至，在一致性評價的大背景下，雜質研究必不可少，如何科學合理適度的進行雜質研究成為了行業人士關注的焦點，結合我公司進行的多個一致性評價的品種，我們小結了雜質研究的策略，希望給各位同仁提供一種雜質研究的思路。
雜質研究的重要性：
原料藥合成工藝及貯存的穩定性 分析方法的可靠準確
藥物制劑工藝及貯存的穩定性 藥品的安全有效。
雜質研究多少個算充分？
例如：某一普通口服片劑進口質量標準中收載了15個已知雜質，并制定了每一雜質限度。很多同仁唯進口質量標準或國外藥典馬首是瞻，花費大量人力和物理資源去設法獲得那15 個雜質，最終研究結果顯示在仿制原料藥和仿制制劑中僅有1～2個雜質含量在報告限以上、鑒定限以下，其余均是未檢出，這樣的研究就簡單粗暴，屬于重拳打在棉花上，費時費力而且很可能研究不充分。
又如某廠家福沙匹坦二甲葡胺原料藥合成工藝中最后一步反應又到了重金屬Pd，廠家進行了原料藥中Pd含量檢測，發現確實存在Pd殘留10ppm，如果僅以重金屬殘留或熾灼殘渣來控制顯然是不科學的，必須單獨建立Pd殘留的檢測方法并驗證，根據EMEA/CHMP和FDA相關指導原則，因福沙匹坦二甲葡胺最終制劑為注射劑，顯然10ppm的限度使不合理的，根據TTC或PDE法計算限度更加合適，或者限度控制在1ppm更加合理。
甲磺酸奈非那非（維拉賽特錠）事件：
雜質研究策略：
1. 查詢原研說明書，各國藥典，TLC，LGC等雜質網站等資料，初步確定品種雜質情況；
2. 測定至少3批原研制劑（尤其近有效期的批次）的雜質譜；
3. 測定3批規模化生產的仿制原料藥與仿制制劑樣品，并通過穩定性研究重點控制原料藥和制劑過程中的降解雜質；
4. 根據原料藥合成及制劑工藝，確定最后一步驟可能引入終產品的雜質。
5. 異構體雜質，尤其對映異構體雜質因單獨控制，而不應通過旋光的形式控制；
6. 如果原料藥結構中存在潛在基因毒性雜質及其警示結構，重點關注原料藥的附產物及降解雜質，關注雜質的藥理毒理學資料，并通過LC-MS,GC-MS確定限度；
7. 如果品種存在多晶型現象，還需重點關注晶型雜質，尤其穩定性差的晶型更應重點關注原料藥及制劑中進行的穩定性及晶型的轉變；
8. 根據以上研究結果，最終質量標準中無需制訂有關物質檢查項，同時制定雜質風險評估與控制策略樹。（甚至可以采取更為大膽的做法，如果主成分規格很小（如滴眼液，單劑量在毫克級或微克級），雜質與殘留溶劑均無需研究，只需在申報材料中闡明“經推算這些物質的每日最高攝入量均小于每日臨床安全攝入限度”即可。）
總之，藥品雜質研究貫穿原料藥工藝、制劑工藝和穩定性研究的各個階段，如何科學、合理的進行研究，仁者見仁，智者見智，正所謂從實踐中來，到實踐中去。歡迎感興趣的朋友互動交流。
另外，我公司長期從事雜質CRO業務和液質對外檢測服務，歡迎感興趣的同仁交流合作QQ：2697288927
相關技術指導原則：
化學藥物雜質研究的技術指導原則
化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則
已有國家標準化學藥品研究技術指導原則
ANDAs： Impurities in Drug Substances，FDA
ANDAs： Impurities in Drug Products，FDA
ICH Q2A Text on Validation of Analytical Procedures
ICH Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology
ICH Q3A Impurities in New Drug Substances
ICH Q3B Impurities in New Drug Products
ICH 3C Guideline for Residual Solvents
ICH M7 Assessment and Control of DNA Reactive（Mutagenic）Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk
Guideline on the limits of genotoxic impurities ，EMEA/ CHMP
; ，FDA
Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents，EMEA/ CHMP
